부작용이 낮아진 면역항암제 치료법과 그 효과는 (feat. 보험적용)(폐암학회)

https://www.youtube.com/watch?v=66Ps72qdm-U (2022년)

강사: 경산국립대학교병원 혈액종양내과 이경원교수 (2022.1.14.)

 

* 면역항암제의 정의

 

- 투여된 약재 그 자체가 암세포를 공격하는 것이 아니고 우리 몸 안에는 있는 다양한 면역세포들 중T 림프구들이 암세포를 공격해야 될 대상으로 인지하게 만들고 여러 면역세포들의 활성도를 높여서 항암 효과를 유도하는 약재다.

- 면역항암제의 개념은 정말 오래전부터 있어왔다.과거의 면역항암제는 비특이적인 면역 반응을 유도하기 때문에 세포독성 항암제 못지않게 아주 심한 독성이 발생해서 실제 진료 환경에서 사용하기에는 어려운 제한점이 있었다.

- 최근 면역관문 억제제라는 것이 개발이 되어서 기존의 면역항암제와 비교할 때 더욱 효과적이고 투여도 용이하고 부작용이 낮은 새로운 개념의 치료 약재다.

* 면역 관문이란?

- 아군인지 적군인지 구분하는 검문소 같은 개념이다.

 

 

- 암세포들은 면역 검문소에서 적군으로 발각되지 않기 위해서 아주 다양한 면역 검문을 피해 나가는 회피 전략을 만들어내는데, 이 중 암세포가 만들어내는 면역 회피 단백질 중에서 PD-L1이라는 단백질이 있다.
이렇게 암세포에서 발현되는 PD-L1이 면역세포에 위치하는 PD-1과 붙어서 정말 교묘하게 면역 검문 시스템을 피해 나갈 수 있다.

 

- 마치 암세포가 적군이 아닌 아군으로 위장해서 면역세포를 포섭하는 과정이다.
이 과정에 암세포는 특별히 T 림프의 공격으로부터 안전하게 살아남는다.
면역관문 억제제는 이러한 암세포의 표면에서 발현되는 PD-L1이 면역세포의 표면에 위치한 PD-1과 결합하는 것을 억제시켜서, 면역 검문소에서 암세포를 정확히 아군이 아니라 적군으로 인식하게 만들고, 암세포에게 포섭당해서 무장해제했던 면역세포가 다시 활성화되면서 암세포를 제대로 공격할 수 있게 만들어준다.

* 면역관문억제제

 

1) PD-L1 억제제: 아테졸리즈맙(티센트릭), 더발루맙(임핀지), 아벨루맙(바벤시오)

2) PD-1 억제제: 펨브롤리즈맙(키투르다), 니볼루맙(옵디보), 세미플리맙(리브타요)
3) CTLA4 억제제: 이필리무맙(여보이)
4) 그 외: TIGIT, LAG

세미플리맙(리브타요): https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=221464 (2023.04.07.)

https://en.wikipedia.org/wiki/Cemiplimab

 

 

* 폐암에서의 면역항암제 효과

- 1차 요법으로 백금 화합물 근간에 복합 항암 요법 이후에 진행하거나 불응한 비소세포폐암 환자분들을 대상으로 2차 요법으로 면역항암제 투여군과 당시 표준 치료였던 도스탁셀 투여군으로 비교하는 3상 임상 연구가 이루어졌다.
결론은 돌스탁셀 투여군과 비교해서 면역암문 억제제를 투여받은 환자군에서 통계적으로 유의하게 우월한 반응률, 무진행 생존율, 전체 생존율, 안전성 등을 확인을 할 수가 있었고 이러한 결과를 토대로 해서 현재 2차 육법 이상에서 표준치료제로 FDA의 승인을 받고 실제 진료 현장에서 사용되고 있다.

- 현재 2차 이상 1차 첫 번째 항암 요법에 실패하고 그 다음으로 쓸 때는 면역항암제가 급여도 되고 있으니 활발하게 진료 현장에서 쓰고 있다.

- 1차 요법으로는 현재 보험이 되지 않아서 모두 환자 부담으로 사용해야 한다.

* 면역관문억제제를 1차 요법으로 사용할 때 고려해야 할 것

 

1) 면역관문억제제 단독 사용 vs 면역관문억제제+백금 화합물
- 면역 관문 억제제를 단독으로 사용할 것이냐 아니면 면역화물 억제제와 백금 화합물을 같이 붙여서 병합해서 사용해야 될 것이냐를 결정해야한다.

- 단독 혹은 복합 요법 치료에 대한 결정은 각 환자분들의 생검 조직에서 PD-L1 단백질 발현 정도를 반드시 확인하고 이 병리검사 결과를 토대로 종양내과 전문의와 신중한 상담을 통해서 결정해야 한다.

2) 4제 요법: 1차 요법으로 다른 기존의 면역항암제들끼리 예를 들면 PD-1, PD-L1 억제제하고 CTLA4 억제제를 같이 붙여서 병합해서 사용하거나 이 두 가지의 다른 기존의 면역항암제의 백금 기반 복합 항암 요법을 병합해서 4제 요법(CheckMate 9LA)라고 하는 임상 연구 결과가 발표되었다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33476593/
일부 국가에서는 허가를 얻은 상태이다. 하지만 어떤 병합요법이 각 환자군에게 최선의 결과를 보여줄지 여부는 추가적인 연구가 좀 더 필요하다.

 

 

* 면역관문억제제의 효과

- PD-L1 발현에 따라서 조금씩 다르기는 하지만, 일부 환자들은 초반부터 정말 드라마틱하게 반응을 잘해서 암의 크기가 의미 있게 줄어들거나 CT나 MRI 같은 영상 검사상에서 완전히 사라지는 경우들도 있었ek.
- 일부는 치료 과정에 심각한 면역 관련 독성으로 인해서 중단하거나 혹은 일반적인 치료 기간인 2년의 치료 기간을 다 채워서 치료를 종료하더라도 항암 효과가 장기간 지속이 되고, 치료를 중단한 상태임에도 불구하고 오랫동안 암이 진행되지 않으면서 잘 유지되는 경우를 실제로 경험한다.

- 일반 항암제에서는 보지 못했던 정말 독특한 특징인데 보통의 세포독성 항암제는 약을 쓰면 넉 달에서 6달 있으면 다시 나빠진다.
그런데 면역항암제는 1년, 2년 이렇게까지 오래 효과를 보이는 분들도 있고, 또 약을 중단해도 또 그 효과가 오래 지속되는 경우가 있다.
물론 모든 분들이 이런 효과를 보지는 못한다.

- 퍼시픽 연구(3상 임상연구) : 수술적 절제가 불가능한 3기 비소세포 폐암 환자분들을 대상으로 동시 방사선 항암요법을 시행하고, 이후 반응 평가상에서 질병의 진행이 없는 경우 더발루맙(임핀지)과 위약군으로 무작위 배정을 해서 비교한다.
이 연구를 통해서 보면 유지요법으로 더발루맙(임핀지)을 사용한 환자분들의 생존 지표가 의미 있게 향상되었다.
현재 우리나라에서도 국소 진행성 비소세포 폐암으로 진단받고, 동시 방사선 항암항요법 이후에 안정성 병변 이상의 효과가 보이면서, PD-L1 검사상에서 1% 이상 으로 확인된 환자분들의 경우는 보험으로 사용을 할 수 있다.
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01308

 

* 초기 기수에서도 면역 항암제를 쓸수 있나요?

- 초기 1기에서 3기 초기 사이에도 이제 면역항암제를 사용하는 것에 대해서 여러 가지 임상시험이 진행이 되고 있다.

- 1기B에서 수술적 절제가 가능하다고 판단되는 일부의 3기 사이의 환자들을 대상으로 수술 전 이루어지는 선행항암화요법 수술 후 재발률을 줄이기 위해서 시행하는 보조항암항 요법에서 면역항물 억제제의 임상적 유용성과 반응률, 무질병 생존율의 향상을 보여주는 임상 연구들이 지속적으로 보고되고 있다.

 

따라서 수술적 절제가 불가능한 진행성 혹은 전이성 폐암뿐만 아니라, 수술적 절제가 가능한 초기 폐암 환자분들의 치료에도 면역항암제가 새로운 아주 긍정적인 변화를 가져올 것이라고 기대한다.

따라서 수술적 절제가 불가능한 진행성 혹은 전이성 폐암뿐만 아니라, 수술적 절제가 가능한 초기 폐암 환자분들의 치료에도 면역항암제가 새로운 아주 긍정적인 변화를 가져올 것이라고 기대한다.

 

 

 

 

* 면역항암제의 전망

- 수술하기 전에 면역항암제를 써서 크기를 줄여서 수술을 하거나 아니면 수술을 다 해서 없앴지만 면역항암제를 또 유지 치료를 해서 재발을 줄이려고 하는 치료법이 현장으로 들어오는 시대가 될 수도 있다.

 

* PD-L1 발현이란?

- 암세포에서 발현되는 PD-L1 을 확인할 수 있는 표준 방법은 조직 생검을 통해서 얻은 암 검체를 대상으로 PD-L1 항체를 이용해서 ‘면역 조직 화학 염색’을 시행하고 현미경을 통해서 PD-L1 의 발현 정도를 점수화할 수 있다.

- ‘면역 조직 화학 염색’에 사용되어지는 PD-L1 항체가 상당히 다양하다..
실제로 각 면역관문 억제제의 임상 연구에서 각각 선호되는 특정 PD-L1 항체가 사용이 되었었고, 그 결과를 바탕으로 임상연구에 참여한 환자군들을PD-L1 음성군, PD-L1 양성군, PD-L1 고발현구, PD-L1 저발현군 등으로 분류가 이루어졌었다.

 

- 현재 임상연구를 통해서 가장 잘 알려져 있는 항체들은 22C3, SP263, SP142등 약재마다 동반 진단(companion diagnostic)라고 하는 이름 하에서 다르게 사용된다.
반드시 잘 훈련된 병리의사 선생님들의 도움을 통해서 판독을 받아야 한다.
현재 이루어진 여러 연구를 통해서 일반적으로 PD-L1 의 발현이 높을수록 치료의 반응이 높고 더 나은 예후를 보여준다.

- 저희가 이전 영상에서도 조직 검사에서 PD-L1 검사하는 얘기를 한번 했었던 적이 있는데, 이 영상을 참고하면 좋다.

 

* 비소세포폐암이 반응이 뚜렷한 이유가 있나요?

- PD-L1이 높다고 반응을 다 잘하고 또 낮다고 반응을 다 안 하는 것은 아닌데 비소세포 폐암에서는 정말 좀 뚜렷한 경향이 좀 있기는 있으니까 중요하게 보고 있다.
이 수치 때문에 또 급여, 비급여가 갈린다.

- PD-L1 의 발현이 높은 경우 PD-L1 발현이 낮은 환자와 비교해서 더 높은 반응률 그리고 더 우월한 생존율의 향상을 보여주는 경향을 통계적으로 보여주는 것은 사실이다.
하지만 이것이 개개의 환자분들에게 그대로 적용되는 것이라고 이해하기보다는 전반적으로 그런 경향을 보인다 하더라 이렇게 좀 이해하는 것이 좋다.

왜냐하면 PD-L1 음성인 환자들도 면역관문 억제제에 반응하는 분들도 있고 특별히 세포독성 항암제와 함께 사용하거나 아니면 다른 계열의 면역관문억제제를 함께 사용하는 경우에 상승 효과를 보여줄 수도 있기 때문이다.

- 또한 환자분의 면역 상태나 여러 임상 상황에 따라서 동일한 환자분이라 하더라도 원발 부위, 전이 부위, 조직, 검사를 시행한 시기, 환자의 여러 임상 인자에 따라서 계속 변화될 수 있기 때문이다.
그럼에도 불구하고 편의상 PD-L1을 가장 흔하게 사용하는 생물학적 표지자 정도 이해를 하면 좋겠고요. 향후 임상 연구를 통해서 PD-L1보다 더 나은 마커들이 개발될 것이라고 기대합니다.

- 면역항암제를 폐암에서 이렇게 많이 사용하게 되면서 폐암 환자들의 전체 생존 기간이 늘어나게 된다.

- 지금까지 임상 결과들을 보면 국소 진행성 혹은 전이성 폐암에서 여러 임상 결과를 통해서 기존의 항암제와 비교했을 때 여러 임상적인 위험성과 그리고 환자의 생존 기간이 향상되는 것을 보여주고 있다.

 

제가 평상시에 좋아하는 라틴어 구절이 있다.

“Dum vita est, spes est’ ‘삶이 있는 한 희망이 있다.’
비타 스페스에스트 삶이 있는한 희망이 있다라는 의미입니다.
이 의미도 정말 좋은데요. 하지만 저는 이 문구를 조금 뒤집어서 읽는 것을 개인적으로 좋아합니다.
‘희망이 있는 한 삶이 있다.’