한국인 맞춤형 폐암치료제 '렉라자’-아산병원 최창민교수

한국인 맞춤형 폐암치료제 '렉라자’ (2023년)

강의 : 서울아산병원 호흡기내과/종양내과 최창민교수

https://www.youtube.com/watch?v=A0CHuQMxjho

(전문가를 대상으로 한 강의라 영어단어가 많이 있다.)

 

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예 안녕하세요. 저는 이제 서울아산병원 호흡기내과 하고 종양내과에서 폐암의 진단 및 치료를 담당하고 있는 최창민입니다. 주로 이제 학회에서도 폐암 진단하고 치료에 대한 여러 가지 연구에서 활동을 하고 있고요. 주로 기관지 내시경을 통한 진단을 많이 하고 있고 여러 가지 이제 항암제를 가진 항암치료를 주로 하고 있습니다.

 

I. 폐암 발병 상황

폐암은 이제 전체 암 중에서 발생자 수로는 갑상선암에 이어서 두 번째를 차지하고 있구요. 실제로 남자에서는 1위를 차지하고 있습니다. 예전에는 위암 대장암 관계도 많았었는데 최근에 고령화되고 대기오염이나 여러 가지 발암 요인도 많아지면서 폐암이 이제 1등이 됐고요.

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여자에서도 유방암이나 다른 갑상선암 대장암에 이어서 폐암이 4위를 차지하고 있을 정도로 예전보다 계속 증가하고 있습니다. 폐암이 무서운 이유는 이렇게 많이 발생하는데 뭐 앞에 말씀 갑상선이나 유방암 같은 경우는 5년 생존율이 상당히 좋습니다. 근데 이제 폐암은 5년 생존율이 여전히 낮고요. 예전에 이제 뭐 12.5% 정도 했었는데 최근에 좀 많이 좋아진 상황에서도 한 24% 그 정도 5년 생존율을 보고 있습니다. 그러니까 많이 발생하는 데 생존율이 낮으니까 암으로 인한 사망률 사망자 수를 가지고 따져보면 다른 암에 비해서는 아주 많이 높습니다. 그래서 암 사망률에서는 부동의 1위를 계속 차지하고 있구요. 점차 증가하고 있어서 이런 것들이 크게 문제가 되고 있습니다.

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폐암이 이제 진단이 되면 폐암은 한 가지 종류의 암이 아니고 여러 가지 암이 섞여 있는 암입니다. 크게는 비소세포 폐암이라고 나누고 그다음 소세포 폐암이라고 또 나눠지게 되어 있습니다. 모양을 갖고 나눈 거구요. 소세포라는 얘기가 작은 그런 세포란 의미이고 그런 형태의 암이 소세포 폐암이고 그렇지 않은 암을 비소세포 폐암이라 부릅니다. 소세포 폐암이 한 10~15% 정도 되고요. 비소세포암은 그 안에 주로 담배랑 관련돼 있는 편평상피 세포암, 스캐머스 카시노마가 있고 최근에 많이 증가하고 있는 아데노 카시노마가 있습니다. 아데노 카시노마 이제 모양이 선 샘 모양이라고 해서 이제 아데노 카시노마(선암) 부르고 있구요. 그다음에 아주 일부 대세포암이란 게 차지하고 있습니다. 이런 비소 세포 폐암의 전체 암의 한 85% 정도 되고 있습니다.

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실제로 국내에서 이 폐암이 어느 정도 분포를 하고 있는지 학회에서 조사한 적이 있습니다. 2015년 그 환자를 대상으로 대한폐암학회하고 중앙암등록본부가 표본을 추출해서 이제 조사를 했구요. 조사를 해보니까 이 전체 암 중에 앞에서 말씀드린 것처럼 소세포 폐암이 13% 정도 나왔고 비소세포 폐암이 한 80% 정도 차지하는 걸 보여주고 있습니다. 실제로 소세포 폐암은 담배랑 아주 밀접하게 연결되어 있기 때문에 숫자가 체근이 점점 줄어들고 있긴 합니다. 반면, 비소세포 폐암은 담배랑 관련 없는 아데노카시노마, 선암이 증가하고 있어서 점차적으로 이제 많아지고 있습니다.

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실제로 성별을 가지고 따져보면 남자는 아직까지도 담배랑 관련돼있는 폐암이 많이 생기기 때문에 그 평평상피세포암이 담배랑 관련이 돼 있고 그래서 그게 한 40% 정도 차지하고 있구요. 선암이 47% 정도 차지하고 있습니다. 반면, 여자는 뭐 여자 흡연율이 우리나라 그렇게 높지 않기 때문에 흡연과 관련돼있는 편평상피세포암은 한 10% 정도 되고 대부분 이제 담배와 관련이 없는 뭐 대기오염의 여러 가지 발암물질과 관련돼 있는 이제 선암 차지하게 되어 있습니다. 한 86%가 아데노 카시노마, 선암이 차지하고 있습니다. 이런 성별에 대한 그 병기를 보면은 남자는 1기 하고 2기로 발견되는 게 한 40% 약간 안 되는 정도로 남게 되어 있습니다.

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실제로 이제 담배를 피는 경우에 암이 생기면 검진을 1년마다 최근엔 권하고 있구요. 그리고 검진을 하지 않는 경우가 더 아직도 많기 때문에 대부분 늦게 발견이 됩니다. 그래서 이제 3기 4기 이렇게 많은 환자가 아직도 늦게 발견되는 편이구요. 여자들은 앞에 말씀드린 것처럼 평평상피세포암보다는 아데노카시노마, 선암이 많기 때문에 선암은 상대적으로 느리게 진행을 합니다. 그래서 우연히 발견되는 그런 선암이 많아 많이 있고요. 그래서 여자 같은 경우는 일기가 한 31% 정도로 좀 높은 편입니다. 그럼에도 불구하고, 이제 진행되는 3기 4기가 여전히 많이 차지하고 있고요. 이것 때문에 폐암이 진단이 되면 절반 정도가 3~4기로 진단이 되니까. 예후가 아주 많이 안 좋은 그런 거라 생각하시면 됩니다.

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그 진단 시에 병기가 이제 1기 2기 3기 4기 이렇게 되어 있는데, 보시면 뭐 높게 보고하는 데는 4기가 50포인트까지도 보고를 하고 있거든요. 우리나라가 최근에 검진하면서 좀 줄어드는 거지만 여전히 높습니다. 이게 4기가 되면 실제 치료할 때는 항암치료밖에 할 게 없기 때문에 항암치료를 하는 게 중요하고요. 예전에 20년 전에는 폐암 4기가 진단이 되면 6개월 정도 산다고 그렇게 얘기할 정도로 안 좋았는데 최근에는 이제 여러 가지 유전자가 이상 있으면 맞는 약들이 개발이 됐습니다. 그래서 그 약이 해당되는 환자들이 되면 표적 치료제가 되기 때문에 생존율이 아주 좋아집니다. 실제로 제일 흔한 게 EGFR이라는 그런 유전자 이상이고요.

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이런 유전자 이상의 EGFR이 있는 경우에는 뭐 생존율이 최근에는 4년 5년까지도 4기 환자도 좋아져 있기 때문에 이걸 찾아내는 게 중요합니다. 그래서 근데 이게 다행히도 아시안 우리나라를 포함한 아시안 쪽에서는 이런 유전자 이상이 많습니다. EGFR이 뭐 거의 한 50% 정도 차지하고 있구요. 반면, 서양 사람들은 EGFAL이 적고 반면에 약이 별로 개발이 아직 안 되고 있는 케이스라 효과가 좀 덜 좋지 않은 그런 항암제들에 해당되는 환자가 더 많은 편입니다. 그래서 이런 유전자의 상황이 꽤 중요하구요. 그런 것들이 우리나라는 다행히 약이 나온 것들이 많이 있다. 그렇게 생각 이쯤 되겠습니다.

II. EGFR변이를 표적으로 하는 것이 어떤 의미가 있나요?

EGFA에 대해서 좀 더 자세히 말씀드리면, 암이 생기면 이게 2000년도에 정립된 개념입니다. 그렇게 역사가 길지는 않구요. 암은 여기 6가지 특징을 가지고 있는데, 왼쪽에 보면 자기가 스스로 자라날 수 있어야 되고요. 주변이 억제를 하는 신호를 계속 보냅니다.

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세포가 자라면 그거에 대해서 피할 수가 있어야 되고 자기 혼자 먹고 살아야 되니까. 혈관을 만들어낼 수 있어야 되고 그럼 증식을 무한히 할 수 있어야지 암이 됩니다. 그리고 가장 중요한 거는 다른 데로 이게 침범을 해야 되고 티슈 인베이전이 할 수 있어야 되고 전이가 일어날 수 있어야지 암이라고 생각을 합니다. 이렇게 6가지 특성이 2천년대에 영립을 했고요. 그러면서 이제 암이 왜 생길지를 계속 연구를 했습니다. 10년 뒤에 이렇게 12가지로 더 복잡하게 변했고요. 이 12가지 특성은 앞에 나온 것들은 그냥 관념적인 거였는데 이게 어떤 유전자 이상이 있을 경우에 그게 되는구나를 알게 된 겁니다. 그래서 이지아팔은 세포가 증식을 할 때 이게 우리말로 상피세포 성장 인잔데 그런 상피세포 성장 인자가 멈추지 않고 계속 발현이 되는 그런 돌연변이가 생기는 겁니다.

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그래서 EGFAL 뮤테이션이라고 돌연변이가 생겨버리면 CF가 끊임없이 증식을 하게 되고 그러니까 암이 이제 되는 거죠. 근데 그런 거가 있어서 이걸 억제하면 약이 듣겠구나 이렇게 생각을 하게 된 겁니다. EGFR 여기 나온 여러 가지 패스웨이passway들이 최근에 이제 여러 표적치료제로 개발이 됐습니다. 그래서 EGFR은 이런 세포 표면에 있는 단백질이고요. 수용체인데 EGFR 탈 수용체 리셉터의 EGF가 성장 인자가 붙으면 안쪽에 여러 가지 캐스케이드가 활성화되면서 마지막은 어떤 셀의 프로필리퍼를 에이션이나 서바이벌 마이그레이션을 관장을 하게 돼 있습니다. 근데 정상적으로는 이게 어느정도 자극을 받고 마지막 결과물이 나오면 멈춰야 됩니다.

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정상세포는 어느 정도 목적이 달성이 되면 더 이상 이런 것들이 활동하지 않게 멈추는 시그널이 있는데, 여기 밑에 있는 이 리셉터의 단백질이 프로틴 그쪽이 유전자 이상이 일어나 버리면 그럼 이게 멈추지 않고 계속 증식을 하게 유전자 이상이 나오는 것 중 대표적인 게 EGFR 뮤테이션이 EXON-19 딜리션하고 L858 R T701 뮤테이션 같은 것들이 있습니다. 그래서 이런 것들이 생겼을 때 암이 생긴다는 거를 2000 년대가 돼서야 알게 됐고 그때부터 표적 치료제들이 개발이 됐습니다. 실제로 그 EGFR 표적치료제가 제일 먼저 개발이 됐고 그거를 억제하는 그런 약들이 여러 가지 나왔습니다. 실제로 지금까지 성공해서 살아남은 거는 아까 말씀드린 그런 돌연변이를 알게 됐고 그 돌연변이를 억제를 잘하면 이 암을 죽일 수 있다라는 걸 알게 됐습니다.

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그래서 이런 EGF TKI 그런 억제제에 민감한 돌연변이가 어떤 게 있다는 거를 알게 됐고요. 제일 흔한 게 EXON-19 딜리션이라는 19번 엑손에 있는 그런 유전자 한계가 유전자들이 이렇게 없어져 버리는 거죠. 딜리션이 되니까. 돌연변이가 생기는 거고, 그게 있을 때 잘 듣는다 알게 됐고 또 하나는 20번에 L858 R이라고 해서 858 번째 이제 아미노산이 치환이 돼 버린 겁니다. L이 이제 R로 치환이 돼 버리면 유전자 이상이 있는 거고, 그거에 맞춰서 약을 쓰니까 좋게 됐 약이 잘 듣는 걸 알게 됐습니다. 그래서 이런 최근에는 이런 유전자 이상을 진단할 때 꼭 확인하게 돼 있고 이게 나오면 1차로 EGFR TKI라는 표적 치료제를 사용하게 되어 있습니다. EGFR 돌연변이 유전체의 발견은 아까 말씀 것처럼 2000년도나 돼서야 발견이 됐고 그전에는 EGFR이라는 그런 패스웨이나 그런 성장 인자들이 활성화가 암에 많이 돼 있다는 걸 알고 있었습니다.

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그래서 그걸 억제하는 뭐 항체도 나오고 여러 가지 약이 나왔었습니다. 근데 실패는 했고 이런 돌연변이가 있어야지만 약이 듣는다는 거를 이천 년도에 알게 됐습니다. 그러면서 약이 이제 뭐 아파티닙 제피티닙 얼로티닙 이런 1세대 2세대 뭐 그 다음 다코미티닙 그런 약들 2세대 약들이 개발이 되고 모신머티닙이라는 3세대 약이 개발이 되고 레이저티닙이라는 그런 또 약이 이제 3세대 약이 또 개발이 되면서 지금까지 쭉 발전이 돼서 오게 되어 있습니다. 이런 약들은 저희가 이제 가장 큰 문제가 뭐냐 하면 1세대부터 약을 개발했을 때 폐암에서 또 하나의 문제는 머리에 약이 잘 듣는지 머리로 이제 전이가 됐을 때 약이 잘 들어야 되는데 그게 가장 중요한 거였습니다. 실제로 암을 치료하다 보면 머리로 전이가 돼 약이 안 드는 경우가 많아졌구요.

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이제 그런 경우가 치료가 잘 안되는 경우가 많았기 때문에 1세대 2세대를 썼더니, 한 1년 정도 쓰고 나니까 뇌전이가 생겨서 약을 못쓰거나 다른 돌연변이가 생겨서 약을 못쓰게 됐습니다. 그래서 그걸 해결할려고 계속 연구를 했고요. 이거는 인제 저희가 이제 연구를 했던 거고, 이런 어떤 물질을 가지고 항암제 후보물질을 쥐에다가 줘 봤을 때 머리에 전이가 있는 경우 치료가 잘 되더라는 걸 알게 됐습니다. 이러면서 이제 3세대 약이 나오게 된 거고요. 이건 이제 레이저틴 입에 그 전 초기 물질입니다. 이걸 연구해서 그때 뇌로 전이되는 거를 이런 3세대 약을 쓰면 훨씬 더 오래 조절할 수 있게 될 거라는 그런 판단을 했었습니다. 지금까지 EGFR TKI의 연구를 쭉 보면 이게 1세대부터 지금 3세대까지 정리돼 있는 약들입니다.

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그래서 1세대는 보통 한 우리가 암이 생겼을 때 치료를 하고 나서 진행하지 않는 기간이 이제 PFS라고 무진행 생존기간을 부르는데 그게 보통 1세대들은 한 1년 정도 이렇게 보고 있었습니다. 1년 정도고 2세대가 하나는 이제 1년 정도고 최근에 나온 약들 중의 하나가 뭐 약간 1년 반 정도 됐습니다. 반면에 이제 3세대 약들은 앞에 말씀드린 또 다른 유전자도 억제하고 레전이도 억제하는 효과가 좋기 때문에 모슈머티닙이 18.9개월 하고 제일 마지막에 개발된 레이저티닙은 한 20개월 정도 이렇게 해서 점점 더 향상되는 거를 보여주고 있습니다.

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III. 폐암 및 EGFR 변이 진단

 

암은 이제 우연히 엑스레이 찍다가 발견되는 경우가 있고 또 건강검진하다가 뭐가 폐에 보인다고 해서 오는 경우가 많습니다.

저 엑스레이 찍거나 아니면 다른 수술을 할려고 준비하다가 알게 되는 경우도 있고 우연히 한번 CT를 찍다가 발견된 경우도 있습니다. 이렇게 또 최근에는 이제 PET라는 거 갖고도 뭐 건강검진을 하기는 하는데 폐암은 이제 PET는 검진으로 잘 확인이 되지는 않습니다. 그래서 CT나 엑스레이에서 우연히 발견되는 경우가 있고 그게 발견돼서 오는 경우에는 그 보통 그 기관지에 가깝게 보이면 기관지 내시경을 해서 조직 검사를 하거나 아니면 밖에서 이렇게 바늘을 찔러가지고 조직검사를 하게 되어 있습니다. 그래서 조직검사에서 이제 어떤 암인지 알게 되기 알게 되어 있습니다. 또 최근에는 이제 기관지 옆에 그 종양이 있거나 림프절이 커져있는 경우에는 초음파를 넣어가지고 초음파를 확인하면서 진단하는 기관지 내시경초음파로 진단을 하고 있습니다. 실제로 이거는 보편적으로 많이 하고 있구요.

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또 초음파가 기관지 옆에 없는 경우에는 이런 형태의 초음파는 진단이 안 되기 때문에 라운드 타입으로 주변에 돌아가면서 초음파 영상이 보여지고 거기를 조직 검사할 수 있는 또 기관지 내시경 초음파가 생겼습니다. 그런 걸로 이제 폐암을 요즘은 진단을 하고 있습니다. 실제로 이제 암을 진단하고 가장 중요한 거는 뭐 병기가 초기인 경우 수술하면 되지만 4기인 경우에는 항암제를 써야 되기 때문에 항암제가 표적을 찾는 게 가장 중요합니다. 조직을 얻어내면 면역염색으로 이제 암을 진단을 하고 그 소세포폐암 비소세포암 먼저 구분을 하고요. 소세포 폐암은 아직도 대부분 그냥 일반 항암제하고 면역항암제로 치료하기 때문에 더 이상 더 찾지는 않습니다. 근데 비소세포 폐암인 경우에는 선암하고 평평 상피 세포암을 구분을 하고 그다음 면역항암제가 되는지 이제 PDL1이라는 그런 마커를 가지고 염색을 해서 면역항암제인지 확인을 하구요.

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또 하나는 표적이 있으면 표적을 치료하면 치료가 잘 되기 때문에 흔한 EGFR이나 뭐 EMF R크 로스라는 그런 유전자 이상을 찾아서 확인하게 되어 있습니다. 실제로 이런 유전자를 찾는 검사 방법은 여러 가지가 있는데요. 예전에는 사실 EGFR Kras 그런 몇 가지 몰랐습니다. 그런 경우에는 딱 그것만 찾아내는 그 PCR이라는 그런 방법을 이용해서 그걸 증폭을 해 가지고 유전자를 찾아내는 방법을 많이 썼구요. 그래서 하나씩 생길 때마다 이런 PCR 검사가 생기니까 EGFR에 대한 PCR 케이러스 PCR 비랍 PCR 이렇게 생기고 또 RNA가 이상이 있을 때도 암이 생기기 때문에 로스 1 트랜스로케이션 레트 트랜스오케이 진단하는 그런 PCR 방법들이 생겼습니다. 이렇게 하게 되면 문제는 슬라이드 패드가 많이 필요하고 검사를 여러 개의 키트로 해야 되는 그런 단점이 있습니다.

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최근에 이제 진단은 어떻게 하냐면 NGS라고 넥스트 제너레이션 시퀀싱이라는 방법인데 실제로 이걸 디자인을 잘하면 이런 여러 가지 유전자 이상을 한 번의 검사로 알 수가 있게 되어 있습니다. 한 10장에서 15명 슬라이드로 보면 알 수 있어서 그걸로 이 암이 어떤 유전자 이상이 있는지를 파악을 할 수가 있습니다. 근데 검사의 또 단점은 시간이 좀 오래 걸립니다. 한 2~3주 걸린다는 단점이 있습니다. 그다음에 이제 뭐 PC랑 면역 염색으로 해서 선별을 먼저 한 다음에 해당되는 걸 찾아내는 방법도 하고 있습니다. 최근의 병원에서는 이런 여러 가지 방법을 동시에 다 이용을 해서 한다고 아시면 될 것 같구요. 실제로 대형병원들은 대부분 다 NGS를 하고 있습니다. 그래서 유전자가 알고 있는 것들은 찾아내는 그런 걸 다 하고 있습니다.

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또 최근 나오는 방법은 이 여러 가지를 절충해서 중요한 패널들 그러니까 우리가 꼭 알아야 되는 패널만 골라 가지고 이런 또 NGS 중에 1개긴 하지만 그런 거를 따로 이제 기계를 이용해서 한 일주일 정도 돼서 알아낼 수 있는 그런 방법도 나오고 있습니다. 이런 패널 키트가 나오고 있고 이런 걸로 하면 훨씬 더 빨리 약을 찾아낼 수 있는 단점이 장점이 있습니다. 실제 현장에서는 이건 저희 병원에서 하고 있는 방법이구요. 아데노카시노마라고 비소세포암의 선암이 진단이 되면 이런 여러 가지 검사를 내고 있습니다. EGFR 뮤테이션을 제일 먼저 내는 이유는 제일 우리나라에서 흔하기 때문에 아데노카신과 4기에서는 거의 반 정도가 이제벨 뮤테이션이 나오기 때문에 이걸 찾아내면 약이 많아서 하고 있습니다. 그래서 안 나올 경우 대비해서 NGS라고 여러 가지 알아내는 그런 것들을 검사를 동시에 내고 있구요. RK도 마찬가지 표적 치료제가 있습니다.

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로스원Ros1도 그래서 이 2가지에 대해서 검사를 해 가지고 표적 치료제가 해당이 되는지 알아보고 있습니다. 안 되면 우리가 면역항암제 써야 되기 때문에 PDLR이라는 걸로 해서 확인을 하고 있습니다. 실제 이런 걸 찾는 이유가 이게 2020년 자료긴 한데 여기 나온 이 많은 약들이 대부분 지금은 임상에서 쓰고 있습니다. 각각의 유전자 이상들이 있는 거고요. 여러 가지 유전자 이상에 맞춰서 약이 지금 다 나오고 있기 때문에 환자의 생존을 향상시키기 위해서는 이런 걸 어떻게 빨리 찾아내느냐가 가장 중요하게 되어있습니다. 이런 유전자 이상들은 다 드라이버 뮤테이션이라 그래 가지고 이 이상 있는 걸 억제만 하면 암이 잘 죽습니다. 그렇기 때문에 이걸 찾아내는 게 가장 중요하다고 생각하시면 됩니다. 보면 EGFR 돌연변이 유전체가 발견되고 TKI가 개발이 쭉 됐습니다.

IV. 임상에서 겪었던 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 치료환자의 치료에 대한 고충과 미충족 수요는 무엇입니까?

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근데 제일 중요한 게 딱 그거에 어디션이 돼 있으면 암이 그 유전자 이상으로 발생을 하게 되면 그 패스웨이passway만 억제하면 거의 대부분이 죽어버립니다. 아주 거의 뭐 2~3주 만에 죽어버리기 때문에 나머지 남아있는 암세포까지만 죽이면 사실상 완치가 가능한데 실제로는 그게 되진 않습니다. 된 이유는 암이 계속 돌연변이가 일어나기 때문에 그 돌연변이를 다 잡아서 죽일 수가 없는 그런 문제가 있습니다. 그런 것 때문에 약을 써도 이렇게 제일 길게 보고 있는 렉락자가 20개월 정도에 결국 이제 다시 암이 진행해서 약이 안 듣는 그런 경우가 생길 수밖에 없습니다. 그게 생기는 이유는 그 2.8 돌연변이가 하나만 생기지는 않습니다. 여러 개가 있는데, 이런 게 여러 가지 동시에 생기진 않구요. 그 돌연변이마다도 제일 흔한 EXON 20 19 딜리션인데 19 딜리션하고 EGFR L858R하고 약이 붙는 장소가 다르고 효과가 좀 다릅니다.

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딜리션이 훨씬 더 쫌 효과 좋은 편이고 쫌 더 오래 사는 그런 경향을 보이고 L858R은 그거보다 좀 적습니다. 그래서 약들이 이 2가지를 동시에 잘 잡아내면 훨씬 더 효과 좋은 거구요. 이것 말고도 밝혀지지 않은 여러 가지 유전자들이 또 있습니다. 그런 것들이 있을 때 또 문제가 되구요. 또 하나는 이제 앞에 NGS라고 요즘은 EGFR 뮤테이션만 검사하지 않고 유전자 돌연변이를 전체를 다 같이 검사하기 때문에 NGS 해보면 이 EGFR 뮤테이션만 있는 환자도 있는 반면에 다른 유전자 돌연변이가 섞여있는 경우가 있습니다. 이런 게 섞여 있으면 그 암세포는 이 약을 써도 안 죽는 경우가 많습니다. 그래서 결국 그거가 섞여 있을 때 암이 좀 더 빨리 진행하고 야기도 안 듣는 그런 일이 발생하게 되어 있습니다. 그래서 돌연변이 상황에 따라서 TKI의 억제를 보면 그 딜리션이 역시 좀 더 잘 듣고  L858R 이 좀 더 덜 듣는 경향을 보이고 있습니다.

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그래서 이런 경향이 있기 때문에 처음에 약을 선택할 때도 어 이게 2개 다 잘 들을 만한 그런 걸 선택을 해야 되고 2세대하고 3세대가 또 그게 다르기 때문에 그런 것들이 좀 중요한 상황입니다.

 

V. 폐암 뇌전이 환자

 

폐암 중 폐암 환자들은 처음부터 뇌전이가 있는 경우가 많아 가지고 뇌전이가 있을 때 약을 쓰면 듣긴 듣는데 이게 그 뇌 쪽이 잘 약이 덜 들어갑니다. 그래서 1세대 쓰는 경우에는 뇌를 따로 치료를 해야 되는 경우가 많고 뭐 3세대 쓸 때도 이게 치료를 하면 좀 좋아졌다가도 나빠지기 때문에 그거를 이제 뇌 쪽을 별도로 또 같이 치료해야 되는 그런 경향이 있습니다.

21:33
지금 TKI 처음 썼을 때 어려운 점은 이제 이런 뇌 치료하고 뭐 그런 다른 섞여있는 헤트로지니어티라고 그러는데 그렇게 암이 여러 가지 섞여있는 것들을 동시에 치료를 해야 되면 여러 약들이나 치료 모델리티를 같이 써야 되는데 우리나라 보험이나 여러 가지 좀 한계점이 있어가지고 그런 게 좀 어려운 게 좀 한계점이 있습니다. 1차 치료제로서는 이미 이제 최근에 레이저티닙이 1차 치료제로 식약처 승인을 받았기 때문에 우리나라는 여러 가지 옵션이 있습니다. 오시머티닙(타그리소)은 이미 1차 치료제로 승인을 받아 쓰고 있고 보험이 되지 않아서 좀 어려운 게 있는 거구요. 실제 이 EGFR TKI가 우리나라에 너무 많기 때문에 1차 치료제 3세대를 보험을 해주기가 쉽지는 않긴 합니다. 실제 뭐 동남아나 그런 데는 1세대밖에 아직도 못 쓰는 나라도 많구요. 비용적인 문제 때문에 그런 것들이 있습니다.

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지금 이제 여기 2가지 약재만 일단 1차적으로 쓸 수 있는 그런 상황입니다. 폐암은 뇌전이가 많이 생기는데 실제 뇌전이가 있는 경우에 환자의 어떤 삶의 질이 급격히 떨어집니다. 실제로 뇌전이가 심한 경우에는 마비가 오는 경우도 있고 여러 가지 정신적인 그런 장애가 오는 경우도 있고 혼란스러워하고 그런 어떤 선망도 많이 생기기 때문에 그런 게 떨어지구요. 그래서 이걸 어떻게든 빨리 해결해 줘야 환자가 훨씬 더 생존율이 좋고 삶의 질도 좋아지는 그런 것들이 있습니다. EGFR 뮤테이션 있는 경우에는 다른 폐암보다도 이런 뇌전이가 더 많이 이제 생기는 걸로 알려져 있구요. 그래서 이런 치료하는 동안 뇌전이가 진단 시에는 한 24% 정도인 반면에 이렇게 치료를 하면서 점점 더 늘어납니다. 그래서 38 1년이 되면 한 40% 되고 한 5년 되면 50% 정도 됩니다.

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예전엔 인제 뇌전이가 생기면 실제로는 환자의 치료할 방법 별로 없었습니다. 근데 최근에 이런 뇌전이 봤을 때 1세대를 쓰다가 만약 전이가 생기면 3세대 약을 써보면 훨씬 더 조절이 잘 되고 있습니다. 신경외과에서 감마나이프나 사이버나이프 그런 방사선 치료 방법들이 많이 좋아져서 그것 때문에 또 생존율이 좋아지고 있어서 최근에 이제 뇌전이가 있어도 환자를 잘게 치료를 하는 편이기는 합니다. 그래도 결국은 이제 뇌척수액이라고 해서 그런 그쪽으로 암이 전이가 되면 약을 직접 먹어도 해결이 안되는 그런 경우가 생기고 있어서요 이런 뇌전이를 해결하는 게 아직까지도 임상의사단에 가장 큰 그런 장애가 되고 있습니다. TKI를 이제 이런 표적지를 썼을 때 CNS에 실패를 하는 경우가 옛날에는 용량이 잘 안 들어가서 실패를 했었습니다.

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1세대 약들은 이런 같은 약을 먹였을 때 그 CSF라고 뇌척수액으로 들어가는 그런 비율이 3%에서 뭐 10% 많아야 그 정도 되는 걸 보고했고 2세대도 그렇게 높지는 않았습니다. 그래서 이런 것들이 3세대를 개발할 때 가장 중요한 목표 중의 하나였구요. 이러한 CNS(central nervous system,뇌)로 약을 더 잘 들어가게 만들어야 되겠다라는 게 했습니다. 그래서 이런 게 개발이 된 게 3세대고 3세대 약들은 쓰면 뇌전이가 있더라도 어느 정도 효과가 잘 있는 걸로 되어있습니다. EGFR 뮤테이션이 사실상 많이 발생하고 있고 여자 환자한테 많습니다. 여자 환자는 많고 뭐 고령 환자에서 많습니다. 한 70~80세 정도 환자들이 많고 다행히 1세대 약들이 부작용이 많지 않기 때문에 그 약을 갖고도 환자들이 많이 이제 혜택을 받습니다. 그러나 이제 내전이가 생기면 다시 이제 유전자 검사해서 3세대를 쓰는 그런 것들이 앞으로 많이 해왔던 그런 상태입니다.

VI. 레이저티닙(레락자)

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EGFR 표적치료제가 여러 가지 이제 개발을 했고 사용을 하고 있는데, 1세대는 부작용이 적은 반면에 사용할 수 있는 기간이 한 1년 정도 사용할 수 있었습니다. 근데 2세대는 좀 더 세게 효과가 있게 강하게 만들었는데 문제는 효과가 있는 바 효과가 있는 반면에 부작용이 많습니다. 2세대 약들을 쓰게 될 경우에 고령이거나 좀 우리 체중이 적고 그런 환자들은 피부가 부작용이 심하거나 설사를 너무 심하게 하거나 아니면 이제 뭐 여러 가지 그런 손톱이나 발톱에 상처가 너무 심하게 나가지고 못 먹는 경우가 많았습니다. 그래서 그러면 이제 그것 때문에 환자가 힘들어 하는 경우 많아 다시 있어야 되시는 경우가 많았습니다. 근데 이제 3세대가 나오고 나서는 그런 부작용도 적은데 반면에 뇌 쪽도 효과가 좋고 오래 쓸 수 있는 그런 약이 나왔구요. 그런 약 중의 하나가 이제 레이저티닙입니다.

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레이저티닙은 경구로 먹게 되어있고, 뭐 하루에 이제 세 알씩 수 있게 먹게 되어있는 그런 약이고 유전자 의사 중에 EGFA 중에 가장 흔한 Exon 9 딜리션하고 L858R 할 둘 다 효과적으로 억제를 하고 있고 이거를 먹고 있다가 내성이 생기면 T790M이라는 다른 유전자 돌연변이가 생기는데 그게 생기더라도 잘 듣는 그런 약으로 개발되어 있습니다. 실제로는 이게 물에도 녹고 그렇기 때문에 경구 복용을 하고 안 되면은 이제 물에 녹여서 해서 먹여서 할 수 있고 대부분 이제 이런 약들은 약을 먹으면 2~3일만 지나도 좋아지기 때문에요. 환자들이 뭐 외래에서 내전이 있고 있고 막 못 걷고 왔는데도 이 3세대 렉라자 같은 거 먹였고 먹이고 나서는 바로 이제 좋아져서 한 2주 있으면 훨씬 좋아져서 오는 경우를 많이 보고 있습니다.

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레이저티닙은 여러 가지 EGFR유전자 예산 중에 잘 듣게 되어 있고요. 딜리션이 제일 흔한 19번 딜리션도 잘 듣고 L858R에도 잘 듣구요. T790M도 잘 듣습니다. 유전자 이상이 또 이것 말고도 많이 있는데, L861Q나 뭐 719C라는 그런 유전자 이상도 있습니다. 그것도 잘 듣는 걸로 되어 있어서 EGFR 뮤테이션이 있는 경우에 그 잘 여러 가지 유전자가 있을 때 잘 듣는 걸로 되어 있습니다. 실제 실험을 했을 때도 유완약이랑 경쟁 약품 이제 오시노마틴이라는 약이 있는데, 2가지를 비교해 봤을 때 뭐 이렇게 효과가 좋은 걸로 되어 있어서 기존 약보단 당연히 이제 그다음 약의 허가를 받으면 훨씬 더 효과는 좋아야지 살아남기 때문에요. 그런 것들이 동물 실험이나 세포 실험에서도 효과가 있다는 걸 보여주고 있었습니다. 또 제일 중요한 게 폐암에선 뇌전이가 많은데 뇌전이가 있을 때도 그런 것들이 효과가 있다는 걸 보여주고 있었구요.

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실제 이런 요즘에는 동물실험할 때도 또 쥐를 죽이지 않고 뇌전이가 있을 때 효과가 있는지 볼 수 있는 방법들이 많아 가지고 그 뇌종양 모델을 만들어 가지고 약을 이렇게 먹여봤을 때 레이저 티닙이나 오시먼트 티닙 둘 다 해봤을 때 좀 더 효과적으로 억제하는 거를 보여주고 있어서 뇌전이가 있는 경우에도 약이 잘 듣는 거라고 보여주고 있습니다. 그 레락자, 레이저 티닙이 이제 표적 치료제 시장에서 중요한 이유는 실제로 국내에서는 EGFR TKI가 1차 약재로 처음 유체이 진단이 되면 보험으로 사용할 수 있는 약제들이 있었습니다. 근데 그 보험으로 사용했는 약재들은 효과가 한 1년 정도로 한정되어 있었습니다. 그래서 그 약이랑 비교를 한 게 이제 레이저티닙 연구였고요. 그 연구를 이제 1차로 연구를 했었고 제일 흔한 게 제피티닙이라는 약이었고 2개를 이렇게 비교를 했던 연구를 했었고요.

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그 연구를 통해서 뭐 실제로는 어떤 양 군 간의 차이는 크게 보이지는 않았고요. 제일 중요한 게 그전 연구들은 내전이가 있는 경우에는 빠진 경우가 많았습니다. 사실 뇌전이가 있는 경우에는 효과가 떨어졌기 때문에 임상연구에서는 뇌전이가 있는 걸 아예 빼고 하거나 아니면 뭐 아예 효과가 아주 잘 들을 만한 치료가 된 환자만 들어오는 경우 많았는데 이 연구는 뇌전이 가 있는 환자들이 둘 다 들어가 있었습니다. 그래서 이런 환자를 가지고 비교를 했을 때 이 연구가 이제 3상 연구인데 레이저티닙을 썼을 때 20.6개월에 이제 무진행 생존을 보여줬고 그다음 원래 쓰던 제피티닙은 흔히 알고 있듯이 9.7개월이었습니다. 약을 썼을 때 훨씬 뭐 이렇게 아주 월등하게 차이를 보여줬기 때문에 1차 약재로 지금 중요하게 보여지고 있는 약이구요.

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실제 이거 국내에서 개발한 약이기 때문에 다른 임상과는 다르게 국내 환자들이 꽤 많이 포함이 됐습니다. 실제 많은 약들이 외국에서 됐고 그렇기 때문에 우리나라에서 과연 잘 들릴지 안 들릴지 알기가 어려운 경우도 많은데 이건 국내 환자가 많이 들어왔고 국내 환자 결과를 보면 역시 똑같이 전체 결과랑 비슷한 그런 좋은 효과를 보여주고 있습니다. 서브 그룹을 갖고 비교했을 때도 중요한 게 이제 내전인데 뇌전이에서도 이렇게 크게 좋은 그런 효과를 보여줬고 한국 환자들도 일관되게 여러 가지 다 좋은 그런 걸 보여주고 있어서 우리나라 환자들한테 어떻게 보면 검증돼 있는 그런 약이라고 생각을 하시면 될 것 같습니다. 그 뇌전이 있는 경우에 그 보면 뇌 전이가 있으면 생존이 적을 수밖에 없거든요.

30:50
뇌 쪽이 아무래도 좀 효과적고 뇌로 전이됐다는 것 자체가 뭔가 안 좋은 건데 그 뇌전이가 있는 환자도 16.4개월 정도 보여주고 있기 때문에 좋고 내전이 없는 경우는 거의 20.8개월로 이렇게 좋은 그런 레락자 효과를 보여주고 있습니다. 그 다음 유전자 이상이 여러 타입이 있는데, 그전에 2세대 약들은 L858R이 좀 더 안 듣는 그런 경향이 있었습니다. 경향이 있는데, 레이저티닙은 19딜리션 20.7개월 21번 L858R이 17.8개월 그걸로 그전보다는 이제 더 좋은 그런 결과를 보여주고 있어서 유전변이 있을 경우에 퍼스트라인으로 약을 쓸 때 환자한테는 도움이 될 거라고 이제 보고 있습니다. 임상 연구를 할 때 가장 중요한 거는 무진행 생존이 아무리 좋아도 전체 생존이 좋지 않으면 의미가 없습니다.

31:41
왜냐하면, 좋은 약을 먼저 썼는데 그 다음 약이 옵션이 없어버리면 환자는 결국 빨리 나빠져서 죽기 때문에 전체의 생존이 좋아야 되고요. 오버올 서바이벌(overall survival)이 좋아야 되는 게 되어 있습니다. 근데 이게 오버러 서바이를 보면 옛날에는 폐암이 진단되면 한 1년 살면 잘 살았는데 2제8 유전자 이상이 있는 경우는 최근에 3년 정도 되거든요. 그러니까 아직까지 3년이 안 됐기 때문에 연구 결과가 나오진 않았고요. 아마 이게 점점 더 벌어지면서 좀 더 효과를 보지 않을까? 그렇게 생각을 하는데 그건 또 봐야 됩니다. 또 나중에는 또 여러 가지 크로스 오버도 되고 하기 때문에 이게 달라지지 않을 수도 있습니다. 그거는 좀 더 지켜볼 필요가 있습니다. 환자들이 이제 보통은 잘 먹는 환자들은 문제가 없습니다. 잘 먹고 괜찮은데 제일 흔한 거는 좀 팔다리가 이렇게 저리다고 하는 경우가 제일 흔합니다. 남자보다는 여자한테 훨씬 더 많구요.

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그러니까 뭔가 남의 다리 같단 느낌이나 아니면 뭔가 이렇게 저려서 자기가 어렵다 그런 것들을 많이 호소를 하고요. 그다음에 전체적으로 약간 이렇게 뭐 패치한 래시(pachy rash) 그러니까 그런 반점보단 뭔가 좀 넓은 그런 형태의 그런 래시가 생기는 경우가 있습니다. 뭐 다른 이제 간 기능 이상이나 뭐 쫌 몇 가지 드문 이상일 수도 있는데, 그 2가지가 가장 흔히 나오는 거고요. 그 2가지가 나올 때 보면 뭐 부작용에 따라서는 그런 차이는 없는 게 되어 있습니다. 근데 그 부작용 나왔을 때 이 레이저티닙이 용량이 처음에 이제 높게 설정이 됐습니다. 240미리그람으로 설정이 돼 가지고요. 한국이나 그런 데 좀 보면 실제로 여자나 좀 왜소한 체격의 환자들한테는 이게 높은 용량인 걸로 보입니다. 최근에 연구를 다시 해보니까 한 2알 정도 160미리그람 정도를 줄였을 때도 옆에 그래프를 보시면 그 무진행 생존에 차이가 없었거든요.

33:39
그래서 최근에는 이제 환자들이 너무 힘들어하면 그런 래시가 심하거나 저린 게 심하면 다른 약을 보조적으로 처방을 해보고 그 약이 잘 들으면 유지하고 안 들을 경우에는 이런 이제 그 약을 용량을 감량해서 먹여보는 그런 형태로 최근에는 하고 있습니다. 그래서 도즈를 용량을 줄여보면 이런 파라스테지아라고 이상 감각 호소하는 게 훨씬 더 좋아지는 그런 것들을 소규모 숫자지만 확인하고 있고 최근에는 이제 랭라자를 많이 쓰면서 여러 의사들이 그걸 알고 있기 때문에 조절을 해서 하고 있습니다. 저희는 이제 유한에서 잘 국내 회사기 때문에 국내에서 제일 필요한 그런 환자 대상으로 연구를 많이 제안했었고 제일 폐암 4기 환자 중에 가장 안타까운 게 이제 4기 뇌전이가 있는 그런 환자들이고요.

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뇌전이가 있는 환자를 이제 1세대를 쓰면 당연히 나빠질 건데 3세대를 쓰면 좋아질 거라고 생각했고 뇌전이만 있는 환자를 대상으로 임상 연구를 이제 하고 있습니다. 거의 이제 연구가 끝나가고 있고요. 그 신경외과랑 방사선과는 협적 협력해서 그런 환자 치료하고 있는데, 오시모티닙(타그리소)은 쓸 수는 있는데, 보험이 안 되니까. 환자들이 감당이 안 되거든요. 다행히 근데 렉라자는 무료로 이제 임상으로 먹으니까 꽤 많은 환자들이 뭐 누워서 오거나 못 걷고 뭐 이상하게 뇌전이 때문에 그런 환자들이 많았는데 렉라잔 먹고 나서 2주 내에 막 웃으면서 이제 걸어 들어오고 그런 환자들이 많았습니다. 그런 거 보면서 1세대로 지금 약이 승인이 됐고 환자들한테 잘 많이 쓰면 그런 좀 전이되거나 그런 환자들한테 훨씬 큰 도움이 될 거라고 보고 있고 실제 초기 동물 실험이나 그거를 직접 했던 그런 입장이기 때문에 국내에서 이게 잘 성공해서 개발된 걸로 나왔기 때문에 또 감회가 새롭고 그렇습니다.

VII. 레락자 동정적 사용프로그램(EPA, 조기공급프로그램)을 시행

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EGFR 뮤테이션mutation은 국내 아주 많습니다. 그 퍼스트라인first line 특히나 1차로 이 1년 동안 EGFR 돌연변이 4기로 오는 경우가 꽤 많아 가지고 전체 1년에 폐암 환자가 3만 2천 명 정도 생기는데 그중에 이제 뭐 4기가 절반이고 그중 절반 중에 선암이 또 절반 따지고 그중의 절반이 EGFR 뮤테이션 mutation 이거든요. 그러면 이제 한 3천 명에 육박하는데 그 오시모티닙(타그리소)라는 약이 보험이 안 된 이유가 그거를 커버할 재정적인 문제는 많고 어려웠습니다. 어려웠고 좋은 약이 있다고 나와도 환자들이 못 쓰는 그런 상황이었습니다. 유한히 국내에서 하고 그거를 이제 어떤 결단을 내릴 수 있는 그런 상황이었던 것 같고요. 또 회사 이념 자체가 그거에 대해서는 뭐 이렇게 환자한테 좋은 그런 베네핏이 된다면 손해를 보더라도 하는 그런 상황에서 EAP를 하기로 내린 것 같고요.

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그래서 EAP 하고 나서는 환자들이 일단 좋은 약을 무료로 받을 수 있게 됐으니까 훨씬 뭐 좋다고 생각을 하고 있습니다. 폐암은 지금 그 사망률이 암 사망률이 1위기 때문에 전 세계적으로 엄청난 투자가 이루어졌고 연구가 됐습니다. 그래서 옛날에는 상상도 못할 일이 지금 벌어졌고요. 

 

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유한양행이 직접 밝힌 렉라자 무상공급(EAP) 목적은? - 의협신문