표적치료제 효과와 부작용(내성) 보험료(폐암학회)

https://www.youtube.com/watch?v=d2zfwjznWxU (2022년)

 

사회: 고려대 구로병원 종양내과 강은주교수

강의: 인천길병원 종양내괴 안희경 교수

* 세포독성 항암제:

이 항암제는 우리 몸 안에서 세포가 분열할 때 DNA의 분열을 억제한다.
그래서 빨리 분열하는 세포들을 성장을 억제하다 보니 몸 안에서 암세포도 빨리 자라지만 다른 빨리 자라는 세포인 머리카락 세포,, 골수 세포, 점막 세포 이런 것들도 영향을 많이 받아서 우리가 흔히 항암제 하면 생각하는 탈모나 골수 억제, 구역, 구토 이런 부작용들을 야기하는 항암제를 세포독성 항암제라고 이야기한다.

* 표적치료제: 비교적 최근에 한 20년 전부터 등장한 약재이다.

우리가 암세포에 대한 지식이 발달하다 보니 이렇게 무차별적으로 암세포를 포함한 정상세포를 공격할 게 아니라 암세포와 정상 세포 사이에 다른 점을 사람들이 찾기 시작했고 암세포에만 특별히 더 많이 발현하는 암 유전자나 암 단백질 이런 것들을 표적으로 삼아서 그것만 공격하면 정상세포는 피해가고 암세포만 공격하게 될 수 있는 치료제 표적치료제라고 이야기한다.

사실 표적치료제는 폐암뿐만이 아니라 정말 여러 다른 암에서 다양하게 개발이 되어 있잖아요.

표적으로 우리가 어떤 암 유전자나 암담 단백질을 삶느냐에 따라서 굉장히 다양한 표적 치료제들이 있고 또 표적치료제 한 가지가 모든 암에 다 잘 듣는 것이 아니라 그 표적으로 삼는 암 유전자나 암 단백질이 발현이 돼 있어야지 그 표적치료제가 효과가 있다.

표적 치료제는 사실 폐암이 아니라 처음으로 세계에 등장한 건 만성골수성 백혈병이라는 병 쓰이는 글리백이라는 표적치료제가 처음 등장했다.
폐암 말고도 유방암이나 위암, 대장암 등에서도 다양한 표적치료제들이 쓰이고 있다.

* 폐암에서 효과를 보이고 있는 표적 치료제: 크게 4가지 표적이 있다.

EGFR,  ALK, ROS1, BRAF를 각각 표적으로 하는 표적 치료제들이 있다.
이 중에서 EGFR 표적치료제가 가장 먼저 등장했다.

국내에서 비소세포 폐암, 선암으로 진단받으신 분들 중에 30%-50퍼센트가 이 EGFR 양성 폐암이라 EGFR 치료제의 대상이 되기도 한다
이 EGFR이라는 유전자가 양성이어야 EGFR 표적치료제가 잘 듣는다.

* 표적을 찾아내는 유전자검사:

세포의 조직으로 유전자 검사를 해서 그 유전자 검사 결과로 이 표적이 있는지 없는지 여부 판단한다.
아직까지는 암 조직으로 이 검사를 하는 것이 표준이기 때문에 암 환자분들한테 있어서 조직 검사가 굉장히 중요하다.
조직 검사가 폐암인지 아닌지 진단하는 의미도 있지만 또 폐암으로 진단되면 그 조직으로 유전자 검사를 시행해서 이런 표적치료제의 표적이 되는 유전자가 있는지를 본다는 의미도 있다.
소세포 폐암: 표적치료제가 입증된 게 없고 주로 비소세포 폐암에서 쓴다..

폐암 조직검사에 대한 영상 : https://www.youtube.com/watch?v=rpPNAT17YjI

https://www.youtube.com/watch?v=NRS1R9MQU-0&t=135s

https://www.youtube.com/watch?v=0vignBDZU-I

 

* 조직 검사(생검):

이렇게 암 조직을 채취하려면 경피 생검을 하거나 기관지, 내시경, 초음파를 해서 생검을 해야 되기 때문에 아무래도 이렇게 조직 검사하려면 아프고 또 피도 날 수 있고 조직 검사가 쉽지 않고 또 검사 결과를 보는데 짧게는 3, 4일에서 길게는 일주일 3, 4주까지 기다려야 하는 불편함이 있다.
그래서 이러한 여러 가지 어려움들이 있고 또 어떤 경우에는 우리가 조직 검사를 한다는 건 정말 가는 바늘로 암세포를 찌르는 것이기 때문에 유전자 검사를 하려면 조직이 많아야 하는데 조직 검사를 열심히 했는데 유전자 검사를 할 만큼 조직이 다 나오지 않는 경우도 많다. 이런 경우가 고생하신 환자분들한테 말씀드리기가 가장 죄송하다

* 혈액생검: Liquid Biopsy

근데 이렇게 조직 검사가 어렵기 때문에 요즘에는 테크닉이 많이 발달해서 꼭 조직으로 하는 것이 아니라 혈액을 채취해서 혈액 안에 떠다니는 미세한 암 유전자를 채취해서 표적이 되는 유전자가 있는지 보는 검사들이 점점 발달하고 있다.
다른 유전자까지는 아직 확대되지 않았지만 특히 EGFR 유전자의 경우에는 이 혈액 채취를 해서 EGFR유전자 변이 양성인지 보는 검사가 비교적 널리 쓰이고 있다.

폐라는 장기에다가 조직 검사할 때 긴 바늘로 정상 폐를 지나서 이렇게 종괴 생검을 해야 되기 때문에 아무래도 좀 위험이 다른 장기보다 좀 많다.
혈액 검사를 통해서 이렇게 유전자 변이가 잘 검출될 수 있다면 정말 좋을 것 같다.

 

* 차세대 염기서열 분석법 NGS https://surpriser.tistory.com/1586
그리고 확인해야 될 유전자 변이가 사실 여러 가지다.
여러 가지니까 결과가 나오는데 최대 한 달 뭐 이렇게까지 걸릴 수 있다고 말씀을 하셨는데 요새는 아예 한꺼번에 이거를 그냥 여러 개 아주 많이 검사하는 방법이 있다.

아까 표적치료제가 알려진 게 4가지 국내에서 사용되는 게 있다고 했는데 사실 연구 중인 것들은 더 많다.
이걸 하나하나 유전자 검사를 하다 보면 시간도 걸리고 조직도 너무 많이 필요하고

그러다 보니까 한 수백 가지 정도 되는 유전자를 한꺼번에 보는 방법이 있 그걸 우리가 차세대 염기서열 분석법이라고 하고 알파벳으로 간단하게 NGS 검사라고 한다.

아직까지는 개별적으로 검사를 보는 것보다 NGS 검사를 했을 때 여러 개를 한꺼번에 할 수는 있지만 결과 나오는 데 한 3~4주 정도 그래서 시간은 조금 더 많이 걸리지만 그래도 빈도가 적은 돌연변이를 한꺼번에 볼 수가 있어서 최근에 점점 사용 빈도가 늘어나고 있다.
요즘에는 혈액 속에 암유전자를 이용해서 이런 NGS검사를 하는 방법도 점차 개발되어서 늘어나고 있다.

* EGFR 표적 치료제: 이게 나온 순서에 따라서 '세대'라고 부른다.
1세대 EGFR 억제제 : 이레사와 타세바

2세대 EGFR 억제제: 지오트립과 비짐프로

   1세대도 효과가 좋았지만 표적의 범위를 좀 더 넓혀서 효과를 좀

    개선시킬 목적으로 나왔다..

    지오트립과 비짐프로라는 약이 있는데 표적의 범위를 넓히다 보니까 부작용도 조금 더 강한 편이다.
3세대 EGFR 억제제: 타그리소, 레락자

   1, 2세대의 단점을 더 보완해서 1, 2세대 EGFR 억제제의 내성 유전자를 타깃으로 삼아서 이런 내성 유전자가 커버하고       정상 세포에 있는 EGFR에는 결합을 덜해서 부작용도 줄일 목적으로 개발된 것.

    3세대 약재에는 타그리소와 또 최근에 국내에서 개발된 레락자라는 약이 비소세포 폐암으로 진단받으신 분들 중에 아        까  말씀드린 것처럼 이런 EGFR 유전자 돌연변이 양성으로 진단받으신 들 중에서 모든 EGFR 돌연변이가 다 이 표적치

   료제가 잘 듣는 건 아니고 가장 대표적인 것이 19번 엑손의 결실 변이, 21번 엑손의 L858R 치환 변이라고 부르는 돌연변

    이 양성인 분들한테 이러한 EGFR 표적치료제가 효과가 있다.

* 표적 치료제의 치료 효과

표적치료제가 나오기 전 세포독성 항암제가 기존 치료제였다.
그래서 이 약들이 처음 등장하고 기존에 일반 항암제와 비교를 한 임상 결과를 보시면 종양의 크기를 30% 이상 많이 줄어 들게 한 경우가 기존 항암제에서 30%였는데 EGFR표적치료제는 70% 이상 종양의 크기도 굉장히 많이 줄어 또 이 치료 효과가 유지되는 기간의 중앙값을 우리가 무진행 생존 기간이라는 좀 어려운 말로 이야기를 한다.
이 무진행 생존 기간(progression-free survival, PFS)이 기존 항암제에서 5개월 정도였고 EGFR 표적치료제는 10개월 정도로 굉장히 많이 늘렸다.
지금은 EGFR 변이 양성인 분은 EGFR 표적치료제가 표준치료이다.

* 표적 치료제의 부작용
예전 약보다는 머리카락 빠지고 이런 건 없지만 그래도 부작용이 없지는 않다.
탈모나 구토가 심하지 않지만 이제 표적 치료제 종류 따라 부작용이 여러 가지가 있다.
EGFR치료제의 가장 대표적인 부작용은 주로 피부와 손톱 그리고 위장관 계열에 나타남다.
피부 부작용: 피부가 많이 건조해지고 가렵고 또 얼굴과 가슴에 주로 발진이 발생하는데  어떤 경우에는 여드름처럼 작은 

   농포가 형성되면서 발진이 발생하기도 한다.

   이런 피부 부작용을 여러 가지 먹는 피부약이나 또 바르는 약으로 조절할 수 있다.
손톱 주위염: 손톱 주변이 많이 까지고 붓는 부작용이 있는데 어떻게 보면 별게아닌데  우리가 항상 손을 사용하니까 또 많

    이 힘들어 한다.
   위장관 부작용: 코나 입의 점막이 건조해지면서 콧속이 건조해서 힘들어하거나 입안에

   구내염이 생기거나 설사를 하는 경우도 있다.

   위장관 부작용이 있으면 매운 음식을 좀 피하는 식습관을 조절하는 것이 도움된다.
   일상생활 습관으로도 조절이 안 되면 지사제를 드시는 경우도 많이 있고 또 지사제로도 조절이 잘 될 수가 있으므로 여러

    가지 부작용이 나타나면 담당 선생님과 꼭 상의한다.

    여러 가지 치료를 했는데도 부작용이 너무 심하면 신중하게 항암제 용량을 줄이기도 한다.
   항암제 용량을 줄인다고 효과가 떨어지는 것은 아니다.
   그래서 부작용에 대해서는 무작정 참지만 마시고 꼭 담당 선생님과 상의한다.
   대부분 조절을 잘 하실 수 있는 부작용이기 때문에 불편해하시는 걸 참거나 아니면 또 약을 그냥 혼자 중단하지 말고 꼭

  의료진 선생님들하고 상의를 한다.

* 표적 치료제의 내성
이런 좋은 약이 등장해서 완치를 시키면 너무 좋은데 아직까지 완치가 되지는 않고 평균 치료 효과가 한 10개월 정도이다.
1, 2세대 EGFR 치료제를 썼을 때 그리고 그다음에 내성이 생기면 다행히도 또 이 내성이 생겼을 때 조직 검사를 다시 해보면 50%에서 60% 정도는 또 T790M이라는 내성 유전자가 생긴다.
내성 유전자 T790M 양성이면 3세대 EGFR 표적치료제(타그리소, 레락자)로 치료를 이어갈 수가 있다
3세대를 쓰면 또 한 10개월 정도 평균 치료 반응이 유지가 된다.

그런데 이러한 T790M 내성 유전자가 음성이거나 아니면 3세대 표적치료제를 쓰고 나서 내성이 생겼을 때 그때는 아직까지는 시판되는 좋은 표적치료제가 없어서 어쩔 수 없이 일반 항암제(세포독성항암제)를 그때는 또 써야만 한다.

T790M 유전자가 안 나온 환자분들한테 또 어떻게 이 상황을 극복할 건지 정말 약들을 많이 개발을 하고 있으니까 또 점점 시간이 갈수록 다른 말씀을 또 드릴 수 있을 것 같습니다.

* 수술+ 표적치료제

아예 초기부터 초기 환자분들이 수술을 받고 그 이후에 재발을 방지하기 위한 목적으로 표적치료제를 쓰는 것에 대해서도 연구가 많이 되고 있다.
최근에는 1기부터 3기까지 폐암으로 수술을 받은 분들한테 재발 예방을 목적으로 3세대 표적치료제인 타그리소라는 약을 쓴 경우에 폐암의 재발을 굉장히 현저하게 늦추었다는 연구 결과가 나와서 국내에서 허가를 받아 아직 급여는 되고 있지는 않지만 그래서 드시는 분들이 실제로 일부 계시는 것으로 알고 있다.

 

* 표적치료제 보험급여

지금 사실 보험은 1, 2세대 치료제만 처음부터 쓰는 게 보험이 된다.
3세대가 1, 2세대의 여러 단점을 개발한 약이다 보니까 3세대를 처음부터 쓰는 것과 1세대를 쓰는 것을 비교한 연구가 그래서 3세대를 처음부터 쓴 경우에 1세대나 2세대를 쓰는 것에 비해서 치료의 효과를 유지하는 기간이 평균 10개월에서 19개월 정도로 늘어나기도 했고 또 이 3세대가 부작용이 조금 적은 편이고 뇌전이에도 효과가 좋아서 그런 장점들이 있기는 한다.
그런데 아직까지 좀 아쉽게도 3세대를 먼저 쓰는 것이 국내에서는 보험이 되지는 않아서 본인 부담으로 사용하고 있다.
급여는 점점 확대되고 있다.