표적치료제를 통해 암을 극복하는 방법 ALK, ROS1, BRAF(폐암학회)

https://www.youtube.com/watch?v=RdI6dRKrpBs&t=122s (2022년)

 
사회: 고려대 구로병원 종양내과 강은주 교수

강의: 인천길병원 종양내괴 안희경 교수

 

* EGFR 이외에 국내에서 비소세포 폐암에 허가받은 약재:

ALK 표적치료제: 가장 오래되었고 종류도 다양하다.
ROS1 양성: 잴코리 https://blog.naver.com/parajara/222499086939

BRAF 돌연변이 양성: 라핀나와 매큐셀을 동시 복용

NTRK 융합 돌연변이: 빈도가 적다. 최근에 허가를 받았다.
MET이라는 유전자의 엑손 14번 변이가 있는 환자에서 사용하는 MET 억제제들이 여러 종류 있다.. 미국에서 먼저 승인받았다.

RET 유전자의 변이: 양성인 환자들에게 사용하는RET 억제제도 있다.
KRAS 유전자변이: EGFR과 함께 비소세포 폐암 돌연변이의 원래 양대 산맥이다.
비소세포 폐암 선암 환자들 중에 국내에서는 10~20%, 해외에서는 30~40%까지 발견이

되는데 이런 KRAS 를 표적으로 하는 표적치료제도 좋은 성과를 보인다.
아직 이제 우리나라에서 허가가 안 되었다.

 

* ALK 유전자 변이
ALK유전자 변이는 egfr보다는 빈도가 좀 적다.
비소세포 폐암 선암 환자분들 중에 대략 5% 정도에서 양성이다.
주로 이런 유전자 변이들이 비소세포 폐암 환자분들 중에서 선암 이거나 나이가 비교적 젊거나 아니면 이전에 흡연을 하지 않았는데 폐암에 걸린 분들에게서 조금 더 발견 빈도가 높은 편이다.

조직 검사를 해서 암 조직에서 알크가 양성인지를 검사해야 한다.

EGFR은 혈액으로도 검사하지만 ALK는 아직까지 그렇지 않다.

ALK 억제제의 효과가 굉장히 좋기 때문에 비소세포 폐암 진단을 받으면 처음에 조직 검사할 때 EGFR 유전자와 ALK 유전자 검사는 기본으로 다 들어간다.

 

* ALK 표적치료제: https://blog.naver.com/parajara/222499086939
종류가 매우 다양하다.
젤코리: 가장 먼저 나왔다.

자이카디아나, 알레센자, 알룬브릭: 이제 전반적인 효과와 특히 뇌전이에 대한 효과가 이제 알크 억제제들이 굉장히 다양해서 이런 후속 약물들로 또 전체적인 효과를 개선하고 뇌전이에 대한 효과를 개선해서 2세대 약물이 개발된 약물 중에 자이카디아나, 알레센자, 알룬브릭이라는 약들이 개발되어서 출시되었다.
로비큐아(3세대): 또 최근에는 아직 급여는 되지 않았지만 이러한 효과를 더 많이 개발한 3세대 알크 치료제로 로비큐아라는 약재가 출시되었다.

* ALK 표적치료제의 효과 : 기존에 세포독성 항암제로 치료를 했을 때와 3상 연구에서 비교가 됐을 때 세포독성 항암제의 무진행 생존기간 효과가 유지되는 기간이 중앙값이 7개월이었는데 처음 개발된 ALK 억제제인 젤코리는 약 11개월 정도로 효과가 올라갔다.
또 종양이 크게 줄어드는 반응률이라는 것도 대략 40%에서 70% 이상으로 굉장히 큰 폭으로 개선시켰다.

ALK 양성인 비소세포 폐암 환자들에게는 기존 항암제가 아닌 ALK 억제제가 표준 치료이다.

젤코리로 처음 치료를 시작했을 때와 알레센자나 알룬브릭으로 처음 치료를 시작했 때 비교를 하면 젤코리를 처음 썼을 때는 효과가 유지되는 기간이 평균 10개월에서 11개월 정도고 2세대 약제(알레센자나 알룬브릭)로 치료를 시작했을 때는 효과가 유지되는 기간이 평균 18개월에서 24개월 정도 된다.

효과가 유지되는 첫 번째 기간은 2세대 약물이 더 길지만 또 반대로 1세대를 먼저 쓰면 내성이 생겼을 때 2세대로 또 옮겨갈 수가 있고 그럼 또 효과가 10개월 남짓 유지되니까 결론적으로는 이제 좀 비슷하다.

ALK 억제제는 1차를 쓰고 나서 내성이 생겼을 때 다른 표적 유전자 변이를 또 검사하거나 하지는 않고 2차 약재로 넘어가고 이렇게 처음에 2세대 약재로 시작을 했으면 그다음에는 3세대를 쓸 수도 있고 못 쓸 수도 있고 이 ALK 억제제들도 반응 유지 기간이 좀 길긴 하지만 결국에는 내성이 생긴다.

* 약을 삼키기 어려운 경우
식사를 잘 못하셔서 음식을 드시는 게 어렵거나 또는 약을 삼키기 힘들다 하더라도 저희가 최대한 방법을 찾고 있다.
일부 알약은 물에 녹여서 녹인 상태로 복용을 하셔도 효과가 나온다.
삼키지 못하시는 분들에게도 방법이 있습니다.
만약에 그런 경우가 흔치는 않지만 있으시다면 꼭 선생님과 상의하셔서 적절하게 약을 선택해야 될 것 같다.

 

* 폐암의 뇌전이와 ALK 변이
뇌로 전이가 되는 현상이 암 중에서 폐암 환자들한테 유난히 가장 많다.
특히 기존 항암제는 뇌에는 약물이 잘 침투하지 못하기 때문에 뇌전이가 생기면 치료 효과도 별로 안 좋고 또 뇌전이 증상이 생기니까 머리도 많이 아 아프고 여러 가지 신경학적 증상도 생기고 치료 방법은 근데 약물은 없고 방사선 치료나 수술밖에 없어서 뇌전이가 치료하기 어려웠다.

ALK 양성 폐암인 경우에는 특히 뇌전이가 좀 더 많은 편이고 처음 나온 ALK 억제제인 젤코리로 치료를 하다 보니 이 뇌에서 내성이 먼저 발현되는 경우가 상당히 많다.
후속 치료제들이 이 뇌전이에 효과를 더 개선해서 잘 듣도록 개발이 되어 지금 나오는 그런 2, 3세대 ALK 억제제들은 그냥 먹는 약인데도 뇌에 잘 침투되어서 뇌전이의 크기도 많이 줄어들게 하고 뇌전이가 있는 환자에서 진행도 많이 억제시키고 또 뇌전이가 없는 환자분들에게도 뇌전이가 새로 발생하는 것을 굉장히 큰 폭으로 예방을 한다.
이러한 뇌전이 효과가 아무래도 3세대 약재에서 가장 뛰어나다.
그래서 로비큐아의 경우 기존 약재 젤코리와 비교를 했을 때 뇌전이가 기존에 있는 분한테서 뇌전이가 나빠지는 걸 무려 93%나 감소시켰고 기존에 뇌전이가 없던 환자분들한테서도 뇌전이가 새로 발생하는 비율을 거의 10분의 1로 낮춰준 놀라운 효과를 보였다.

그러니까 뇌 전이를 약으로 치료할 수 있다는 생각을 예전에는 거의 하지 않았죠.
기대도 하지 않았는데 이제는 약으로도 뇌 전이까지 컨트롤 할 수 있는 좋은 치료제들이 자꾸 나오고 있다.
전체적으로는 환자분들의 생존 기간이 특히 ALK 환자들의 생존 기간이 많이 길어졌다.

 

* ALK 변이 환자의 전체 생존 기간
5년 동안 생존하시는 분들이 대략 ALK 양성의 경우 50% 남짓 그리고 처음부터 알레센자로 치료를 시작하신 분들은 65% 정도까지도 5년 동안 생존을 하신 걸로 보고가 되어 있다.

5년 생존율이 완치는 아니고 전이가 된 경우에는 5년 동안 생존하셨다고 저희가 완치라고 이야기를 할 수는 없다.
치료를 계속 이어가셔야 되지만 이전에는 정말 상상할 수 없는 수치이다.

* ALK 표적치료제의 부작용

공통적으로 많이 나타나는 부작용: 구역이나 구토 같은 위장관 부작용
또 몸이 붓기도 하고 간 기능 수치가 올라가거나 근육 수치가 올라가거나 뭐 아밀라아제

효소 수치가 올라가거나 이렇게 피검사에서 나타나는 부작용도 있습다.
또 일부 환자분들 경우에 눈앞에서 뭐가 번쩍거린다 이런 느낌을 호소하시는 분들도 있는데

그렇다고 이게 시력이 실제로 낮아지는 건 아니다.
알룬브릭: 고혈압도 생기 수가 있고 복용 처음 시작하고 일주일 이내에 드물지만 숨찬

부작용이 생길 수가 있어서 잘 모니터링을 해야한다.
3세대 약제(로비큐아): 고지혈증이나 말초신경 장애 그리고 또 기분 변화나 인지장애 같은

부작용도 있는 것으로 보고되어 있다.

* ROS1 유전자 변이:

ALK보다 조금 더 빈도가 적다.
선암의 약 1%에서 3% 정도 발견되는 것으로 알려져 있고 국내 연구에서 몇 백 명 환자들을 대상으로 했을 때 ALK 양성이 나온 환자분들의 절반 정도 ROS1 양성으로 보고가 되어 있어서 ALK보다도 빈도가 더 적다.

* ROS1 유전자 변이 치료제

ROS1은 ALK와 구조가 굉장히 비슷하다.

ALK 억제제 중에 ROS1 억제제로도 작용하는 약들이 굉장히 많다.
잴코리(ALK 표적치료제 1세대): 가장 대표적인 ROS1 억제제이다..
자이카디아나 로비큐아(ALK 표적치료제)도 ROS1억제제로 작용 한다.

로즐리트랙(NTRK 억제제)이라는 약재도 있다.
그렇지만 국내에서는 현재 허가되고 급여로 사용할 수 있는 약재는 잴코리뿐이다.

* BRAF 유전자 변이

조직 검사한 암 조직으로 검사를 하게 되는데 빈도가 좀 더 적어서 1%가 안 된다.
일단 발견되면 이 표적치료제 효과가 상당히 괜찮다.
유전자 돌연변이가 앞에 여러 개가 나왔는데 동시에 생기는 경우는 거의 없다.
한 가지만 있는 경우가 많다. 그러다 보니 EGFR, ALK 음성이다.
그러면 이 BRAF을 더 적극적으로 검사해야 되겠죠.

* BRAF 유전자 변이 치료제

이 경우에는 표적 치료제가 두 가지이다.
라핀나라는 BRAF 억제제와 매큐셀이라는 MET이라는 이제 암 단백질 억제제 이 두 가지 약재를 동시에 복용한다.
BRAF 유전자의 변이 종류가 많은데 라핀나 매큐셀이 효과가 있는 돌연변이는 BRAF 유전자의 600번째 아미노산인 발린에서 글루탐산으로 치환된 V600E라는 돌연변이가 있는 경우에만 효과가 있다.

물론 이 치료제는 사실 전이성 흑색종 환자한테서 먼저 효과를 확인해서 써왔던 약이며 이제 폐암에서도 쓰고 있다.

반응률이 60%가 넘었고 6개월 이상 반응이 유지된 분들이 60% 기존의 세포독성 항암제에 비해서 굉장히 좋은 성적이다.

* BRAF 유전자 변이 치료제 (라핀나, 매큐셀)의 부작용
흔한 부작용으로는 열이 나거나 좀 피곤하고 구역, 구토, 설사, 피부 건조증 그리고 부종, 발진 이런 것들이 있다..
3등급 이상의 심한 부작용들로는 간 수치 상승이나 고혈압, 구토, 발열 등도 복용하시는 분의 10분 중에 한 분 정도에서 나타날 수 있다.

아직까지는 이제 국내에서 급여가 되는 표적치료제 유전자가 4 종류뿐이지만 지금도 또 연구가 정말 활발하게 이루어지고 있다.

그래서 새로운 약이 또 출시될 수도 있고 아직 국내에 들어오지 않았지만 임상시험이 진행되는 경우도 많이 있기 때문에 이제 앞서 말씀드린 이런 유전자 음성이신 분들은 임상시험에 등록되어서 치료를 받아보실 수도 있으므로 조직 검사를 통한 유전자 검사를 더 적극적으로 하는 것이 좋다.