타그리소 내성 발생 후 가장 흔한 돌연변이 유형

✅ 타그리소(Osimertinib) 내성 발생 후 가장 흔한 돌연변이 유형

타그리소(Osimertinib)는 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC) 치료에 매우 효과적인 약물이지만, 장기 복용 시 내성이 발생할 수 있습니다. 타그리소 내성은 다양한 분자적 기전으로 발생하며, 이로 인해 치료 전략이 달라질 수 있습니다.

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🚩 1. 타그리소 내성의 주요 돌연변이 유형

(1) EGFR C797S 돌연변이

• 가장 흔한 내성 기전 중 하나로, 타그리소의 작용 기전인 EGFR의 결합 부위에 변화를 일으켜 약물 결합을 방해합니다.
• 발생률: 약 20~30%의 환자에서 발견
• 치료 전략:
  • Trans형(T790M과 반대쪽) C797S: 1세대 EGFR-TKI(예: 지오트립)와 타그리소 병용 가능
  • Cis형(T790M과 같은 쪽) C797S: 타그리소 불응, 새로운 4세대 EGFR-TKI 후보물질 고려 필요

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(2) MET 증폭 (MET Amplification)

• EGFR 경로를 우회하여 암세포가 성장하는 기전
• 발생률: 약 15~30%의 환자에서 발견
• 치료 전략:
  • **MET 억제제(Tepotinib, Capmatinib)**와 타그리소 병용
  • MET 증폭 여부는 액체 생검(ctDNA) 또는 조직 생검으로 확인 가능

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(3) HER2 증폭 (HER2 Amplification)

• EGFR과 유사한 성장 신호 경로 활성화로 타그리소 내성 유발
• 발생률: 약 5~10%
• 치료 전략:
  • HER2 억제제(Trastuzumab, T-DM1 등) 병용 고려
  • HER2 표적 치료제가 EGFR-TKI 내성 극복에 효과적일 수 있음

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(4) KRAS 돌연변이 (KRAS Mutation)

• EGFR 경로 하류의 신호전달 경로 활성화로 타그리소의 효과를 무력화
• 발생률: 약 5% 이하
• 치료 전략:
  • KRAS 억제제(Sotorasib, Adagrasib 등) 적용 가능

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(5) BRAF 돌연변이 (BRAF Mutation)

• MAPK 경로 활성화로 EGFR 억제제의 효과 감소
• 발생률: 약 2~5%
• 치료 전략:
  • BRAF 억제제(Dabrafenib) + MEK 억제제(Trametinib) 병용 가능

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(6) 소세포폐암 전환 (Small Cell Transformation)

• **비소세포폐암(NSCLC)**이 **소세포폐암(SCLC)**으로 전환되는 현상
• 발생률: 약 5~10%
• 치료 전략:
  • 전형적인 소세포폐암 치료제(예: Cisplatin + Etoposide) 적용
  • 조직 생검으로 확인 필요

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(7) 기타 드문 내성 기전

• PIK3CA 돌연변이, FGFR 변이, ALK 재배열 등
• 새로운 돌연변이에 대한 표적 치료제 개발이 진행 중

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🗂️ 2. 내성 기전과 치료 전략 요약

내성 기전발생률치료 전략

EGFR C797S 변이	20~30%	1세대 EGFR-TKI 병용 또는 4세대 EGFR-TKI 고려
MET 증폭	15~30%	타그리소 + MET 억제제 병용
HER2 증폭	5~10%	HER2 표적 치료제 병용
KRAS 돌연변이	<5%	KRAS 억제제 적용 가능
BRAF 돌연변이	2~5%	BRAF + MEK 억제제 병용
소세포폐암 전환	5~10%	소세포폐암 표준 항암화학요법

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🔍 3. 내성 돌연변이 진단 방법

1. 액체 생검(ctDNA 분석)
   • 비침습적 방법으로 내성 돌연변이 조기 발견 가능
2. 조직 생검(Tissue Biopsy)
   • 소세포 전환과 같은 조직학적 변화 확인
3. 차세대 염기서열 분석(NGS)
   • 다양한 돌연변이와 유전자 재배열을 한 번에 분석 가능

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✅ 핵심 포인트

• EGFR C797S 변이와 MET 증폭이 타그리소 내성의 가장 흔한 원인
• 내성 기전에 따라 맞춤형 치료 전략 수립이 필요
• 액체 생검과 NGS 분석을 통해 조기 내성 발견 가능

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Q1: 타그리소 내성 발생 후 MET 증폭이 발견된 경우, MET 억제제의 종류와 효과는 어떻게 되나요?

Q2: EGFR C797S 변이 발견 시 4세대 EGFR-TKI의 개발 현황은 어떻게 되나요?

Q3: 소세포폐암 전환이 의심되는 경우, 조직 생검 외에 어떤 추가 검사가 필요할까요?