https://www.youtube.com/watch?v=vjaR4M9GvL4&t=74s (2023.7.)
강의: 연세암병원 폐암센터장 조병철 교수
* 종양 유전자 변이가 중요한 이유
- 내가 표적 치료제의 대상이 되느냐 아니면 면역항암제 대상이 되느냐 이런 걸 확인을 해야 한다.
표적항암제의 대상이 되느냐를 확인하는 방법 그게 이제 유전자 돌연변이를 찾아낸다.
* 폐암의 종류
- 비소세포 폐암: 전체 폐암의 80~85%를 차지하고 대부분을 차지한다.
- 폐선암: 비소세포 폐암의 60-70%
* 유전자 변이 종류
- EGFR 돌연변이: 비흡연자에서 가장 흔하다.
- KRAS 돌연변이:
지난 40년 동안의 표적 치료제의 대상이 아니였다.
소토라십(sotorasib) 표적 치료제의 대상이 되었다.
https://www.doctorsnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=143297
서양에서는 한 25% 동양에서는 한 15% 정도 차지를 한다.
동양인에서는 한 2~3% 정도 차지한다.
- KRAS g12c 돌연변이: 한 2~3% 정도이다. 표적치료제 대상
- 그 외 ALK, ROS1, BRAF 등이 있다.
* 유전자 검사
- 4기 폐선암 진단되면 10가지의 표적 유전자를 동시에 확인을 해야 된다.-> 각각에 맞는 효과적인 표적 치료제가 있다.
- 남성이 여성이 될 수 없는 것처럼 여성이 또 남성이 될 수 없는 것처럼 본인이 태어날 때부터 표적 치료제 자기 암이 표적 치료제의 대상이 되는 암으로 태어났다.
그러면 그 환자들은 무조건 표적 치료제로 사용을 해야지 효과를 볼 수 있다.
- 표적 치료제가 있다고 한다면은 면역항암제보다 표적항암제를 최우선적으로 써야 된다.
* 표적치료제의 대상 환자
- 모든 환자가 표적 치료제의 대상이 되는 게 아니다.
- 10명 중에 3~4명 정도만이 표적 치료제의 대상이 된다.
- 면역항암제보다 표적치료제를 우선한다.
- 폐암 진단을 받고 나서 표적 치료제의 대상이 된다는 거는 매우 큰 축복이다.
* 진단방법
- 우리가 조직을 얻어서 조직을 가지고 면역화학염색이라든지 PCR 방법 또는 차세대 유전자 시퀀싱(NGS, Next Generation Sequencing)을 통해서 다양한 표적 유전자를 찾아낸다.
- 조직을 모든 환자한테 이러한 검사를 할 수 있을 정도로 충분히 못 얻는 경우도 있다.
4기 폐암 환자들이기 때문에 그럴 경우에는 현재 임상에서는 혈액으로 하는 표적 치료제를 찾는 방법들, 혈액 생검(Liquid Biopsy), 혈액으로 하는 차세대 유전자 시퀀싱 이런 것들을 통해서 조직이 부족하거나 없는 환자들에 대해서는 이 표적 치료제를 찾는 노력을 하고 있다.
1) PCR (polymerase chain reaction) 검사:
단점: 가) 아는 유전자만 우리가 아는 검사를 할 수 있고
나) 한 번에 여러 개를 할 수는 없다. 10개까지는 안 된다.
장점: 싸고 간편하고 결과가 빨리 나온다.
2) NGS(Next Generation Sequencing) :
장점: 여러 개 적게는 수십 개 많게는 수백 개의 유전자 돌연변인을 동시에 볼 수 있다.
단점: 비싸다. 50에서 70만 원 정도(보험급여로)
PCR보다는 또 시간이 조금 오래 걸린다. 현재 3~4주 정도
- PCR이 가진 장점이 있고 NGS가 가진 장점이 있기 때문에 우리가 이걸 적절히 우리가 혼용해서 임상 현장에서 쓰는 지혜를 발휘해야 될 필요성이 있다.
* 세포독성 항암제보다 표적 치료제들이 훨씬 효과가 좋게 나타나는데 그 이유
1) 표적 유전자는 돌연변이기 때문에 암세포만 작용한다.
100%는 아니지만 표적이 있는 암세포에만 특이적으로 작용한다.
그러니까 정상세포는 덜 건드리면서 암세포에만 손상을 일으키기 때문에 일단은 일반 세포독성 항암제보다 훨씬 더 안전한 약이다.
훨씬 더 환자들이 투여하기가 쉽다.
2) 대부분의 표적항암제는 이제 경구용 약이지만 세포독성 항암제는 주사약이다. 그러니까 환자들이 훨씬 더 쉽다.
집에서 드실 수 있고 효과 면에서는 효과 면에서는 이 표적 치료제의 표적이 된 타겟은 암에만 일어나는 돌연변이예요.
돌연변이가 중요하냐 암세포에서 암세포는 이 돌연변이가 있어야지 먹고 살 수 있다..
우리 한국인이 유럽 여행 가면은 한 일주일 지나면은 뭐 먹고 싶죠?
김치, 고추장, 그런 거 먹고 싶다. 한국 사람들은 거기에 중독된 것이다.
암은 어디에 중독됐느냐 이 유전자 돌연변이에 중독이 되었다..
중독됐다는 건 뭐냐 하면 그게 없으면 못 사는 것이다.
한동안은 살 수 있지만 그걸 딱 끊어버리면 못 산다.
그러니까 표적 치료제는 그 암세포가 먹고 사는 그 에너지원을 딱 끊는 역할을 한다.
그러니까 매우 효과적이다.. 왜냐하면 에너지원을 끊으니까 암세포가 살다가 이제 죽는 거죠.
고사(apoptosis)를 일으키고 정상세포는 덜 건드리기 때문에 훨씬 더 효과적일 수밖 없다.
* 소토라십(sotorasib): KRAS 유전자 변이 표적치료제
- EGFR, ALK, ROS1:
비흡연자, 약한 흡연자에 생기는 변이이며 보통 표적 치료제의 대상이 된다.
- KRAS: 비흡연자에서도 간혹 생기는 경우는 있지만 대부분의 환자들이 흡연을 한 환자들한테 생긴다.
- KRAS 유전자 돌연변이가 발견되고 맞는 표적치료제가 개발되기 전에는 표적 치료제는 비흡연자 대부분 여성 폐암 환자들의 전유물이었다.
- KRAS 유전자 돌연변이에 맞는 소토라십(sotorasib)이라는 약재 또 앞으로 많은 약재들이 지금 개발이 될 것이다.
이 계통으로 g2c, KRAS 유전자가 발견된 지 40년이 넘었다.
너무나 어려운 유전자였기 때문에 40년 동안 개발을 못하다가 비로소 이제 개발을 해서 작년도에 승인을 받았다.
https://blog.naver.com/k202904/223114403152 소토라십(sotorasib) 작용기전
- KRAS 유전자 돌연변이가 있는 남성 흡연자들은 기존의 세포독성 항암제, 면역항암제 좀 더 효과가 떨어진다.
왜냐하면 흡연을 많이 했기 때문에 유전자 돌연변이들이 KRAS 말고도 다른 유전자 돌연변이들이 좀 많다. 안 좋은 암의 캐릭터를 많이 가질 수밖에 없다.
따라서 예우가 안 좋았다. 그래서 이런 KRAS 유전자 돌연변이 특히 gcbc 돌연변이가 있는 환자한테 이 표적 치료제가 개발되고 승인받은 거는 매우 큰 의미가 있다.
- 소토라십(sotorasib)은 현재 2차 치료제이다. 1차 약제에 실패한 환자들 대상이다.
1차 약재로는 지금 승인 전이고 기본적으로 1차 약재 이제 4기 폐암의 폐선암이다.
- 현재는 세포독성 항암제와 면역항암제 병용이나 또는 면역항암제 단독으로 쓰고 거기에 내성이 생겼을 때 그때 2차 약제로 소토라십이라는 약재를 쓰는데 이 소토라십이라는 약재는 모든 KRAS 돌연변이에 승인받은 게 아니고 G12c라는 돌연변이가 있어야 된다.
- 그동안에 1상 연구 2상 연구에서 고무적인 효과를 보였고 최근에 3상 연구에서 기존 표준 요법인 탁소텔이라는 세포독성 항암제( 1960년대에 개발, 독성도 심하고 효과도 매우 낮다)와 비교했을 때 반응률이 2배 또 아주 유의하게 무진행 생존기간(치료를 시작하고 나서 내성이 생길 때까지의 기간)을 임상적으로 유의하게 증가를 시켰다.
- 환자의 삶의 질 면에서도 긍정적으로 영향을 미쳤다.
* 폐암의 신약 연구
1) 2008년도에는 폐암의 평균 수명이 8~12개월이며 표적치료제도 나오기 전이다.
승인받은 약이 오로지 세포독성 항암제 면역항암제도 없었다.
- 지금은 10가지의 표적 치료제가 있고 또 면역항암제가 있다.
예전에 하던 이 세포독성 항암제, 수술적인 방법, 방사선 치료 기법도 많이 좋어졌다.
- 특히 이제 4기 폐암이지만 표적 치료제의 대상이 되는 환자는 표적 치료제의 대상이 안 되는 환자보다 예후가 좋다.
- 노란색으로 있는 게 위에 갈수록 이제 환자분들이 오래 산다.
저 커브에서 표적치료제의 대상이 되는 환자가 표적 치료제로 치료를 받았을 때 가장
오래 산다.
- 표적 치료제의 대상이 되지만 표적 치료제로 치료를 못 받은 환자는 표적 치료제가 없는 환자만큼밖에 못 산다.
- 그러니까 표적 치료제를 발견을 하고 표적치료제의 대상이 되는 타겟을 발견하고 표적 치료제로 치료받는 게 무엇보다도 중요하다.
- KRAS보다는 저는 EGFR 돌연변이를 예를 많이 드는데 EGFR 돌연변이 2008년도만 해도 (예상 수명이) 8~12개월밖에 안 되었다.
지금은 평균 수명이 5년을 바라보고 있는 어마어마한 이제 관목할 만한 성장이 있었다.
2) 표적 치료제 개발 후 5년 생존율이 한 12%에서 지금 36%로 한 3배 이상 이제 올라갔다.
20년 사이에 생존율이 3배가 증가했다.
* 생각나는 환자
- EGFR 돌연변이: 우리나라에 굉장히 케이스가 많다..
외래 10명의 4기 폐암 환자를 진단했다면 3명에서 4명의 환자가 EGFR 돌연변이가 있다.
중년의 여성 환자분들한테 꽤 많기 때문에 이 환자분들이 대부분 어린 애들을 이제 초등생 중학생 이제 아이들이 있다. 그래서 굉장히 그런 부분에 있어서 연민의 정이 많고 그렇기 때문에 기억나는 환자들이 굉장히 많다.
- KRAS 돌연변이 : 흡연자 남성분들한테 많다.
그래서 예전에는 이제 그런 표적항암제 대상이 안 될 거라고 생각했는데 우리가 차세대 유전자 혈액이든 조직이든 해가지고 KRAS G12C(2,3 %)를 찾는다. 환자에게 로또이다.
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