Amivantamab + lazertinib (CHRYSALIS-2)

Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2. (May 29, 2024)

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8516

 

Background: Afatinib is the only EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) approved to treat patients (pts) with EGFR-mutated advanced NSCLC harboring atypical mutations (eg, S768I, L861Q, G719X), excluding exon 20 insertion mutations (Ex20ins). In a retrospective analysis of 38 TKI-naïve pts, 27 had a response to afatinib, with a median duration of response (mDoR) of 11.1 months (mo) and median progression-free survival (mPFS) of 10.7 mo (Yang Lancet Oncol 2015;16(7):830-8). Amivantamab (ami) is an EGFR-MET bispecific antibody with immune-cell directing activity. Lazertinib (laz) is a CNS-penetrant, 3rd-generation EGFR TKI. This combination was evaluated among pts with atypical EGFR-mutated advanced NSCLC. Methods: Cohort C of the CHRYSALIS-2 study (NCT04077463) enrolled pts with atypical EGFR mutations, excluding Ex20ins, who were treatment-naïve or had ≤2 prior lines, which may have included a 1st/2nd-generation EGFR TKI. Pts with Ex19del or L858R co-mutations were excluded. Ami was intravenously administered at 1050 mg (1400 mg, ≥80 kg) weekly for the first 4 weeks and then biweekly. Laz was given orally at 240 mg daily. Response was assessed by the investigator per RECIST v1.1. Results: As of 4 Dec 2023, 105 pts received ami+laz, with a median follow-up of 13.8 mo (range, 0.1–30.2). The median age was 64 years, 50% were female, 68% Asian, 30% White, and 35% had CNS lesions at baseline. The most common mutations were G719X (54%), L861Q (24%), and S768I (22%). The ORR was 51% (95% CI, 41–61). In the treatment-naïve subset (n = 49), ORR was 55% (95% CI, 40–69), with mDoR not estimable (NE; 95% CI, 9.9 mo–NE) and mPFS of 19.5 mo (95% CI, 11.0–NE). Among responders, 78% (21/27) had DoR ≥6 mo. The ORR for pts harboring solitary mutations at G719 (n = 13), L861 (n = 8), and S768 (n = 2) was 54%, 63%, and 100%, respectively. The ORR for pts with compound atypical mutations (n = 17) was 41%, with DoR ≥6 mo for all 7 responders. Among pts treated with prior afatinib (n = 40), ORR was 45% (95% CI, 29–62), with mDoR of 8.9 mo (95% CI, 2.8–NE) and mPFS of 5.7 mo (95% CI, 4.2–10.7). Among the 18 responders, 56% had DoR ≥6 mo. The most common AEs were primarily EGFR- and MET-related toxicities, primarily grade 1-2. Discontinuations of both ami and laz due to treatment-related AEs occurred in 9% of pts. The incidence of VTE was 30% (31/105), with the majority of events, 71% (22/31), occurring in the first 4 mo of treatment. The vast majority of pts, 97% (30/31), were not on anticoagulation at time of first VTE. The rate of pneumonitis/interstitial lung disease was 6%. Biomarker analyses are ongoing; updated results will be presented at time of meeting. Conclusions: In the largest, single-cohort, prospective study of atypical EGFR-mutated advanced NSCLC, ami+laz demonstrated clinically meaningful and durable antitumor activity in pts who were treatment-naïve or had disease progression on afatinib. Clinical trial information: NCT04077463.

This is an ASCO Meeting Abstract from the 2024 ASCO Annual Meeting I. This abstract does not include a full text component.

 

1차, 2차 표적치료를 받은 적이 있는 EGFR환자를 대상으로 Amivantamab + lazertinib 임상을 했다.

비전형 유전변이 환자(에를 들어 S768I, L861Q, G719X )를 대상으로 하지만  Ex19del or L858R변이 환자는 제외했다.

결론: 임상적으로 의미있게 항암 효과가 있었다. 

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배경: Afatinib은 비정형 EGFR 돌연변이(예: S768I, L861Q, G719X)를 가진 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 중, exon 20 삽입 돌연변이(Ex20ins)를 제외한 경우에 사용이 승인된 유일한 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)이다. TKI를 투여받지 않은 38명의 환자를 대상으로 한 후향적 분석에서, 27명이 afatinib에 반응을 보였으며, 반응 지속 기간의 중앙값(mDoR)은 11.1개월, 무진행 생존기간의 중앙값(mPFS)은 10.7개월이었다(Yang Lancet Oncol 2015;16(7):830-8). Amivantamab(ami)은 EGFR-MET 이중특이성 항체로 면역세포 유도 작용을 가진다. Lazertinib(laz)은 중추신경계(CNS) 침투성이 있는 3세대 EGFR TKI이다. 본 조합은 비정형 EGFR 돌연변이를 가진 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 평가되었다.

방법: CHRYSALIS-2 연구(NCT04077463)의 Cohort C는 Ex20ins를 제외한 비정형 EGFR 돌연변이를 가진 환자를 등록하였으며, 이들은 치료 경험이 없거나 1세대 또는 2세대 EGFR TKI를 포함하여 최대 2차 치료까지 받은 경우였다. Ex19del 또는 L858R의 동반 돌연변이가 있는 환자는 제외되었다. Ami는 1050 mg(체중 ≥80kg인 경우 1400 mg)을 첫 4주간 주 1회 정맥 투여한 후, 격주로 투여되었으며, laz는 240 mg을 매일 경구 투여하였다. 반응 평가는 RECIST v1.1 기준에 따라 연구자에 의해 이루어졌다.

결과: 2023년 12월 4일 기준, 총 105명의 환자가 ami+laz 병용요법을 받았으며, 중앙 추적관찰 기간은 13.8개월(범위, 0.1–30.2개월)이었다. 중앙 연령은 64세였으며, 여성은 50%, 아시아인은 68%, 백인은 30%였고, 35%는 치료 전 CNS 병변이 있었다. 가장 흔한 돌연변이는 G719X(54%), L861Q(24%), S768I(22%)였다. 전체 객관적 반응률(ORR)은 51%(95% 신뢰구간, 41–61%)였다. 치료 경험이 없는 환자(n = 49)에서는 ORR이 55%(95% CI, 40–69%)였으며, mDoR은 아직 산출되지 않았고(NE; 95% CI, 9.9개월–산정 불가), mPFS는 19.5개월(95% CI, 11.0–산정 불가)이었다. 반응을 보인 환자 중 78%(21/27)는 반응 지속 기간이 6개월 이상이었다.

단독 돌연변이를 가진 환자 중 G719(n = 13), L861(n = 8), S768(n = 2)에 대한 ORR은 각각 54%, 63%, 100%였으며, 복합 비정형 돌연변이 환자(n = 17)에서는 ORR이 41%였고, 반응을 보인 7명 전원이 DoR ≥6개월을 보였다.

과거 afatinib 치료를 받은 환자(n = 40)에서는 ORR이 45%(95% CI, 29–62%)였으며, mDoR은 8.9개월(95% CI, 2.8–산정 불가), mPFS는 5.7개월(95% CI, 4.2–10.7)이었다. 반응 환자 18명 중 56%가 DoR ≥6개월을 보였다.

가장 흔한 이상반응은 EGFR 및 MET 관련 독성으로, 대부분 1~2등급이었다. 치료 관련 이상반응으로 인해 ami와 laz 병용요법을 모두 중단한 비율은 9%였다. 정맥혈전색전증(VTE) 발생률은 30%(31/105)였으며, 이 중 71%(22/31)가 치료 시작 후 첫 4개월 이내에 발생하였고, 97%(30/31)는 첫 VTE 발생 당시 항응고제를 복용하고 있지 않았다. 폐렴 또는 간질성 폐질환 발생률은 6%였다. 바이오마커 분석은 현재 진행 중이며, 최신 결과는 학회 발표 시 공개될 예정이다.

결론: 비정형 EGFR 변이 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 한 단일 코호트 중 가장 규모가 큰 전향적 연구에서, ami+laz 병용요법은 치료 경험이 없거나 afatinib 치료 후 질병 진행이 있었던 환자에서 임상적으로 의미 있는 내약성과 지속적인 항종양 효과를 보였다.

 

 

 

 

https://www.medifonews.com/news/article.html?no=199634

레이저티닙·아미반타맙, 비정형 EGFR 폐암의 기존 치료 한계 극복 가능

2025. 02.11.

 비정형 EGFR 변이 치료제로는 2세대 EGFR 표적항암제 아파티닙이 FDA 승인을 받았지만, 일부 변이에 대한 효과가 제한적이고 내성이 발생하면 대체 가능한 옵션이 부족한 상황이다. 3세대 EGFR 표적항암제인 오시머티닙도 치료 효과를 입증했지만 변이마다 보이는 효과가 다르다.

 

 연구팀은 EGFR 변이 치료제의 내성을 일으키는 메커니즘인 MET 변이를 동시에 타깃하는 새로운 치료법을 시도했다. 3세대 EGFR 표적항암제 레이저티닙과 EGFR-MET 이중 표적 항체 아미반타맙을 병용해 기존 치료제의 한계를 극복할 수 있는 가능성을 확인했다.